Signal Transduct Target Ther：激凝素1通过直接共激活NF-kappaBp65并增强其转录活性促进三阴性乳腺癌的生长

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中最具挑战性的亚型。人们在探索TNBC的分子生物学基础方面做了各种努力。在此，作者报道了激凝素1(KTN1)在TNBC中作为致癌启动子的新功能。KTN1在TNBC中的表达高于癌旁组织或腔内或Her2亚型，且KTN1高表达的TNBC患者预后较差。在功能研究中，KTN1基因的敲除抑制了TNBC在体内外的增殖和侵袭，而过表达KTN1则促进了癌细胞的增殖和侵袭。RNA-seq分析表明，KTN1上调了细胞因子-细胞因子受体的相互作用，特别是CXCL8基因，并得到进一步实验的支持。CXCL8缺失抑制了TNBC的发生和发展。此外，救援实验证实，KTN1介导的TNBC细胞生长加速依赖于CXCL8在体外和体内的作用。进一步研究发现，KTN1可促进NF-κB/P65蛋白在Ser536位点的磷酸化，并与细胞核和胞浆中的NF-κB/P65蛋白特异性结合。KTN1与NF-κB/p65蛋白的复合物可直接上调CXCL8基因的转录。综上所述，作者结果阐明了KTN1基因在TNBC肿瘤发生发展中的新机制。KTN1可能是开发TNBC治疗的潜在分子靶点。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00652-x

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种不表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her2)蛋白的乳腺癌亚型。TNBC在BCA各亚型中复发率和转移率最高。尽管TNBC仅占所有BCA的15%左右，但它仍然是BCA中最棘手的亚型。TNBC治疗的挑战主要是由于其高度的细胞侵袭能力和缺乏有效的生物标志物来进行早期诊断和及时治疗。因此，需要对TNBC细胞侵袭和疾病进展的分子基础进行更多的研究。

Kinectin 1 (KTN1)是一种与Kinesin相互作用的多功能蛋白，参与细胞器运动和细胞板层黏附生长等细胞动力学过程。KTN1和驱动蛋白的相互作用是细胞骨架的重要组成部分之一，是维持细胞形态和细胞迁移所必需的。KTN1在肿瘤中调节基因转录的分子作用尚不清楚。

最近的研究表明，KTN1在皮肤鳞状细胞癌中过表达和KTN1在这些肿瘤细胞中抑制可通过降低表皮生长因子受体(EGFR)的蛋白表达来抑制其细胞增殖。这些结果提示KTN1可能与肿瘤进展有关。然而，KTN1促进癌细胞生长的分子机制仍在很大程度上未被探索。

炎症反应在乳腺癌的发生发展中起着关键作用。核因子kappaB (Nuclear factor kappaB, NF-κB)复合物由p50、p52、RelA (NF-κB/p65)、RelB和c-Rel五个亚基组成，在调节炎症反应中起关键作用。有趣的是，NF-κB信号通路在TNBC中被激活。在典型NF-κB通路中，TNFα、IL-1β或IL-6刺激IκB激酶β (IKKβ)催化磷酸化IκBα。IκBα蛋白复合物的降解导致p50-p65蛋白的核易位。TNBC主要由基底样和claudin-low BCa组织组成。既往研究表明基底样BCa肿瘤起源于腔内祖细胞，导致NF-κB活化水平高于基底肌上皮细胞。然而，NF-κB信号通路调控TNBC肿瘤发生的分子机制尚不清楚。

KTN1-NF-κ b -p65- cxcl8调控轴在TNBC的发展和进展中的示意图模型

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00652-x

在本研究中，作者发现ktn1在TNBC肿瘤标本和细胞中均显著上调，并且这种上调与TNBC患者的不良预后呈正相关。通过基因功能获得和功能缺失分析，KTN1在体内外均能促进TNBC细胞的生长和侵袭。KTN1可增强促炎细胞因子CXCL8的基因转录，上调CXCL8 mRNA和蛋白水平的表达。作者发现KTN1蛋白结构域具有两种潜在的核定位信号(ncls)， KTN1蛋白可与NF-κB/p65在细胞核内相互作用并增加其磷酸化，从而进一步激活NF-κB/p65在TNBC中CXCL8基因启动子上的转录活性。此外，挽救实验证实ktn1介导的TNBC细胞生长促进依赖于CXCL8。综上所述，该研究研究结果突出了KTN1在促进TNBC细胞生长中的全新转录调控功能，这可能为开发新的TNBC治疗策略提供一些启示。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Lin Gao et al. Kinectin 1 promotes the growth of triple-negative breast cancer via directly co-activating NF-kappaB/p65 and enhancing its transcriptional activity. Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:250.