BJP：黄酮类化合物GL-V9有可能成为治疗肝纤维化的候选药物

来源：生物谷原创 2022-12-27 10:23

肝纤维化是一种慢性肝损伤的创面修复反应，其特征是细胞外基质(ECM)在肝脏过度沉积。持续性肝纤维化可发展为肝硬变和肝细胞癌，导致门脉高压等一系列并发症。然而，肝纤维化的确切机制仍不清楚。

肝纤维化是一种慢性肝损伤的创面修复反应，其特征是细胞外基质(ECM)在肝脏过度沉积。持续性肝纤维化可发展为肝硬变和肝细胞癌，导致门脉高压等一系列并发症。然而，肝纤维化的确切机制仍不清楚。人们普遍认为，细胞外基质过度沉积是肝纤维化发展的关键。

在这个过程中，驻留的肝星状细胞(HSCs)被持续激活并转化为纤维化形成的肌成纤维细胞，肌纤维母细胞迅速增殖并导致纤维化。HSCs的持续激活是肝纤维化发生的前提。然而，目前还没有有效的治疗方法来干预活化的HSCs来逆转肝纤维化。因此，迫切需要开发新的抗纤维化策略。

图片来源：https://doi.org/10.1111/bph.15997

近日，来自中国药科大学的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“The flavonoid GL-V9 alleviates liver fibrosis by triggering senescence by regulating the transcription factor GATA4 in activated hepatic stellate cells”的文章，该研究揭示了GL-V9在体内和体外均通过稳定GA TA4，从而促进HSCs的衰老，避免其活化，最终抑制肝纤维化，从而发挥强大的抗纤维化作用。

肝纤维化是慢性肝损伤进展为肝细胞癌的重要危险因素。临床上，治疗肝纤维化的药物严重缺乏。已有研究证实GL-V9是一种新的人工合成的黄酮衍生物，具有抗炎活性，但其是否具有抗肝纤维化作用尚不清楚。本研究旨在探讨GL-V9的抗纤维化作用及其可能机制。

研究者采用胆管结扎(BDL)和四氯化碳(CCl4)攻毒法评估GL-V9在体内的抗纤维化作用。小鼠原代肝星状细胞(pHSCs)和人HSC系LX2也可作为体外肝纤维化模型。采用衰老相关β -半乳糖苷酶染色、real-time PCR、western blotting、免疫荧光和共免疫沉淀法分析细胞功能和分子机制。

GL-V9可减轻体内肝组织病理损伤，减少胶原沉积，减少纤维化基因的表达。在体外，GL-V9可促进HSCs的衰老，抑制纤维化基因的表达。机制研究表明，GL-V9通过上调GA-TA4的表达诱导HSCs衰老。进一步的研究证实，GL-V9通过促进p62的自噬降解来稳定GA TA4。