Cell：揭示G蛋白偶联受体通过纳米空间进行信号传递

2022年3月23日讯/生物谷BIOON/---活细胞暴露在各种刺激之下。无数的信使分子停靠在它的表面上，细胞膜上的受体接受传入的“命令”。然后，这会触发信号级联反应在细胞内，最终通过产生或分解物质，或通过在细胞核内开启和关闭基因来做出反应。到目前为止还很清楚其中到底发生了什么？如今在一项新的研究中，来自德国亥姆霍兹联合会马克斯-德尔布吕克分子医学中心的研究人员发现，这些过程远比以前想象的要复杂。相关研究结果于2022年3月15日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Receptor-associated independent cAMP nanodomains mediate spatiotemporal specificity of GPCR signaling”。

有超过800种不同的G蛋白偶联受体（GPCR），它们共同构成了一组最重要的膜蛋白。单个细胞的表面可以有多达100种不同的GPCR，每一种都对非常不同的外部信号分子做出反应。论文共同通讯作者、马克斯-德尔布吕克分子医学中心受体信号实验室的Andreas Bock说，“因此在细胞外部有非常高的特异性，但是细胞内部只有少数分子会对激活做出反应。它们却执行多种完全不同的任务。”这究竟是如何运作的，是科学家们长期以来一直感到困惑的一个问题。

通过纳米大小的空间进行通信

在细胞内发挥作用的分子之一是环状腺苷单磷酸酯（cAMP）。例如，如果心肌细胞受到肾上腺素的刺激，cAMP水平就会增加，导致心脏跳动得更快、更有力。然而，如果同样的细胞受到前列腺素的刺激，会产生同样数量的cAMP，但心肌几乎没有反应。

通过使用一种称为荧光显微镜的技术，这些作者研究了分离的细胞，以找出源自两种不同受体的cAMP信号如何在细胞内同时产生和处理。其中的一种受体对胰岛素分泌很重要，而另一种受体则影响心脏和肺部功能。他们发现在活化受体所在的部位形成了半径为30至60纳米的称为纳米空间（nanospace）的微小区域。

Bock将这些纳米空间比作弹出式工厂，它们就在细胞膜下形成，并在“命令”到来的那一刻开始起作用。他说，“当这样的纳米空间达到满负荷时，cAMP就会溢出到下一个纳米空间，于是信号级联反应就会向下传到细胞内部。”

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.011。

论文共同第一作者Charlotte Kayser解释道，纳米空间的发现极大地增加了细胞信号传导途径的复杂性。她说，“起源于GPCR的信号最初停留在局部部位，只影响其附近的酶。细胞的其他区域不受它们的影响，这使得信号通路可以非常精确地被打开和关闭。”

科学家们长期以来一直将细胞内的细胞质液体视为一个大的“游泳池”，一切都在其中自由漂浮。但似乎以前未知的结构---这些作者如今称之为“信号纳米结构”---存在于这种液体中，并且可以根据需要开启。Bock说，“我们还无法观察到这些纳米空间。”但是他猜测cAMP被一种类似凝胶的结构保持在这些微小的空间内。例如，这些纳米空间可能是较大的支架蛋白，或者是利用高浓度的cAMP在细胞膜和纳米空间之间构建一种边界的cAMP降解酶。

这一发现对细胞生物学意味着什么？

因此，细胞似乎实际上不是一种可以“打开”或“关闭”的开关。论文共同通讯作者、马克斯-德尔布吕克分子医学中心的Martin Lohse教授解释说，它的功能更像是芯片，在一个非常小的区域内同时处理许多信号。他说，“举例而言，这对神经元来说非常重要，因为它允许神经元在其多个突起处理不同的信号：一个部位可以被激活，而另一个部位处于休眠状态，第三个部位受到抑制。”

目前还不清楚这一发现将对医学产生什么影响，但Bock猜测它将开辟一个新的研究领域。未来的治疗药物可能被开发出来，以靶向这些纳米空间中的单个组分，从而以更精确的方式发挥作用或减少副作用。

当这些作者将细胞暴露在低浓度的信使分子中时，这些纳米空间被清晰地描绘出来。在更高的浓度下，这些纳米空间开始合并在一起。这也可能具有治疗的意义。Lohse补充说，“对于在不同程度上刺激受体的物质，比如不同的阿片类药物，这可能意味着产生的效果不仅在数量上有差异，而且在质量上也不同，这取决于细胞中触发的cAMP信号是局限在附近还是包括整个细胞。”

然而，就目前而言，这些作者需要更好地了解这些微小的弹出式工厂是如何建立的。这些初步的研究结果表明这样的纳米空间在肝癌细胞和来自心力衰竭患者的心肌细胞等病变细胞中无法正常形成。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Selma E. Anton et al. Receptor-associated independent cAMP nanodomains mediate spatiotemporal specificity of GPCR signaling. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.011.