《自然·神经科学》：从身到心，一次改善！单剂量裸盖菇素可快速且持续地缓解慢性疼痛小鼠痛觉异常和情绪障碍

慢性疼痛常常与抑郁和焦虑症状并存，这种共病可能会加重患者的疼痛感知，降低患者对治疗方案的依从性，并可能增加阿片类药物使用风险。越来越多的研究者认为，可以评估同时干预疼痛和情绪功能障碍对患者状况的改善。

来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队，讨论了裸盖菇素对缓解慢性疼痛及相关类焦虑抑郁样表型的潜在作用。

研究发现，单次给药的裸盖菇素可以改善慢性疼痛小鼠的机械性痛觉过敏和类焦虑抑郁行为，这主要是由裸盖菇素的活性代谢物，裸盖菇素醇，调节前扣带皮层的神经活动实现的。药理学研究表明，5-羟色胺受体（5-HT2A和5-HT1A）激动剂可以部分再现裸盖菇素醇在细胞及行为层面的效应。

研究发表在《自然·神经科学》杂志上。

研究人员采用坐骨神经部分结扎（SNI）和完全弗氏佐剂（CFA）注射，分别建立了神经病理性和炎症性慢性疼痛小鼠模型。模型建立后，小鼠实验侧后肢出现显著机械性痛觉过敏。待小鼠机械性痛觉过敏状态稳定约4周后，给小鼠腹腔单次注射裸盖菇素，通过头部摆动反应和开放场实验，可以观察到小鼠的机械性痛觉过敏完全逆转，这种快速且持久的镇痛效应可持续至少12天。

行为学测试显示，小鼠的机械性痛觉过敏伴随着运动功能受损和类焦虑抑郁样行为。单次裸盖菇素注射后，小鼠的运动能力提升，情绪相关行为得到改善，这些改善与外周神经再生无关。

慢性疼痛与抑郁症状涉及多个共同的关键脑区，包括内侧前额叶皮层（PFC）、前扣带皮层（ACC）、杏仁核、岛叶皮层等。为了进一步明确裸盖菇素作用的神经环路，研究人员将裸盖菇素的活性代谢物裸盖菇素醇，局部注射至腰骶脊髓或双侧ACC。

结果显示，将裸盖菇素醇局部注射至ACC可以快速且持续地逆转小鼠的机械性痛觉过敏和类焦虑抑郁样行为。

在SNI/CFA小鼠中，L2/3层锥体神经元自发活动明显升高，局部注射裸盖菇素可以迅速将神经元的过度活动恢复至正常水平。研究人员推测，这可能是由ACC神经元中5-羟色胺受体介导的。

接下来，研究人员在对慢性疼痛小鼠给药裸盖菇素前，对小鼠分别进行了5-HT2A和5-HT1A受体阻断，5-HT2A受体反向激动剂抑制了裸盖菇素的快速镇痛效应，选择性5-HT1A受体拮抗剂抑制了裸盖菇素对机械性痛觉过敏的缓解，两种阻断效果可持续至第40天，均抑制了裸盖菇素的长期效应。

研究人员又尝试分别激活5-HT2A和5-HT1A受体，发现仅激活单一受体或同时使用两种全激动剂，都不能完全复制裸盖菇素的效果，表明裸盖菇素对机械性痛觉过敏和类焦虑抑郁样行为的治疗作用依赖于5-HT2A和5-HT1A受体的共同激活，但同时还依赖于裸盖菇素的部分激动作用，因为完全激动未能产生类似的反应。

总的来说，研究表明，单次剂量的裸盖菇素能够显著缓解慢性疼痛模型小鼠的机械性痛觉过敏，并改善其类焦虑抑郁样行为。这些疗效依赖于5-HT2A与5-HT1A受体的共同激活，但仅使用两者的全激动剂并不能复制这种效果。研究揭示了裸盖菇素在治疗慢性疼痛伴随情绪障碍的独特神经调控机制。

参考文献：

Hammo A, Wisser S, Cichon J. Single-dose psilocybin rapidly and sustainably relieves allodynia and anxiodepressive-like behaviors in mouse models of chronic pain. Nat Neurosci. 2025;28(10). doi:10.1038/s41593-025-02068-0