Nature：揭示DNA突变对机体终生血细胞产生的影响机制

随着机体年龄的增长，由体细胞突变所驱动的克隆性扩张在人类组织中普遍存在，包括造血系统，这一现象被称之为克隆性造血，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“The longitudinal dynamics and natural history of clonal haematopoiesis”的研究报告中，来自Wellcome Sanger研究所等机构的科学家们通过研究揭示了遗传突变如何在机体不同时期劫持血细胞的产生，相关研究结果揭示了这些变化如何与机体衰老以及多种年龄相关疾病发生之间的关联，比如血液癌症等。

文章中，研究人员首次发现了遗传突变对机体细胞生长动态的终生影响机制，所有的人类细胞都会在一生中获得其DNA的遗传突变，即所谓的体细胞突变，其中一个特定的突变亚群会驱动细胞不断繁殖，这在专业造血造血细胞（称之为造血干细胞）中非常常见，而且还会导致称之为“克隆”的携带相同突变的细胞群体的生长，这一过程被称之为克隆性造血（clonal hematopoiesis），其会随着年龄增长在机体中变得非常普遍，且是血液癌症和其它年龄相关疾病发生的风险因子。

为了理解克隆性造血是如何以及何时发生的，以及其是如何被机体衰老所影响且如何与疾病发生相关的，研究人员对来自385名55岁以上近700个血细胞克隆进行追踪分析，其是SardiNIA纵向研究的一部分，参与者在长达16年的时间里定期捐献血液样本。对血液样本进行DNA测序，结果显示，92.4%的克隆能以稳定的指数速度增长，而且增长速度主要受每个克隆中突变基因的性质的影响。当捕捉到克隆体在后期的行为后，研究人员利用数学模型来腿短其在整个人类生命周期中的生长模式，结果发现，随着年龄增长，克隆行为会依赖于突变基因的身份而发生巨大的改变。

首先，由DNMT3A基因突变所驱动的克隆会在年龄人机体中快速扩张，随后在老年人机体中减退，其次，由TET2突变所驱动的克隆会出现并在整个生命过程中均匀增长，因此，在75岁以后，其会变得比DNMT3A突变的克隆更为常见，随后，剪接基因U2AF1和SRSF2突变的克隆或许只会在晚年间发生扩展，并能表现出一些最快速生长的特征。这些年龄依赖性的克隆行为反映了不同类型血液癌症出现的频率，并揭示了与快速克隆生长相关的突变或许更有可能导致恶性肿瘤的发生。

图片来源：Pixabay/CC0 Public Domain

研究者Margarete Fabre说道，我们的研究揭示了后天获得性遗传突变如何在机体一生中拦截血液的形成，正常的造血干细胞会与携带前白血病突变的细胞之前进行竞争，理解为何一些突变在年轻和年长时占据上风或能帮助找到新方法来维持机体血液细胞的健康和多样性。这项研究中，研究人员首次利用基因组分析来理解血液中突变克隆的过去、现在和未来，相关研究数据表明，血液克隆的动态特性在几年内是能够进行预测的，同时也强调了其会在一生中以一种人类无法理解的方式发生变化。

综上，本文研究结果揭示了年龄增长和机体血液细胞DNA突变之间的惊人相互作用，这种相互作用或许是不同年龄段不同突变的细胞发生扩张的机制，值得注意的是，这些变化会导致机体在不同年龄段时不同类型的血液癌症的出现，同时还有不同的发展风险，随着科学家们对这一研究的深入认识，后期他们将会开发出新方法和疗法来阻断血液癌症的进展。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Fabre, M.A., de Almeida, J.G., Fiorillo, E. et al. The longitudinal dynamics and natural history of clonal haematopoiesis. Nature 606, 335–342 (2022). doi：10.1038/s41586-022-04785-z