《自然》子刊：他汀不只是降脂！科学家发现，他汀可抑制“别吃我”信号，促进巨噬细胞清理凋亡细胞，缓解动脉粥样硬化

说起他汀类药物（Statins，以下简称他汀），大家都会想到它的降脂功效。

作为降脂明星药物，他汀能够有效降低血液中的“坏”胆固醇——低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，从而有效预防心血管疾病。自1987年以来，他汀一直都是动脉粥样硬化等心血管疾病患者的首选药物。

近日，一篇发表在《自然·心血管研究》期刊上的文章提出，他汀可不止会清理心血管中的“坏”胆固醇，还能帮忙清理“垃圾”细胞。

来自美国斯坦福大学的Nicholas J. Leeper带领其团队发现，他汀能够抑制细胞表达信号蛋白CD47，从而促使动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞吞噬并清除这些凋亡细胞，缩小动脉粥样硬化小鼠的病变面积[3]。

并且，他们在动脉粥样硬化患者中也观察到，服用他汀能够使斑块中凋亡细胞的CD47表达减少[3]。

动脉粥样硬化是心血管疾病中最常见的病因，目前在临床用药治疗中比较成熟的药物，以他汀为例，多是降脂药物。

但其实，不仅是沉积的脂质在祸祸心血管，堆积在斑块中的大量凋亡细胞（主要是平滑肌细胞和巨噬细胞）也与动脉粥样硬化的发展有关。

越来越多的研究表明，动脉粥样硬化也是一种免疫炎症反应[4]。而心血管中大量凋亡细胞没有被清除并积累，便会引发炎症、破坏组织稳态[5]。

不过，这还不能怪斑块中的巨噬细胞擅离职守，都是“别吃我”信号蛋白CD47和它的配体SIRPα惹的祸[5]。

“别吃我”，顾名思义，一旦细胞表面表达有蛋白CD47，与巨噬细胞上的配体SIRPα识别并结合后，巨噬细胞就不会吞噬这些尚不该死的细胞。

可要是凋亡细胞掏出来CD47，那便是免死金牌，逃过巨噬细胞的追杀，堆积在心血管中。如果使用抗CD47抗体或是靶向SIRPα下游因子的抑制剂（SHP1i），就能够缓解小鼠的动脉粥样硬化症状[5]。

于是，如何在CD47-SIRPα信号通路上做手脚，让巨噬细胞把心血管里没用的凋亡细胞全都清除走，成为治疗动脉粥样硬化的新策略。

这次，Leeper及其团队就发现，他汀居然也参与到这场心血管大扫除中。

他们利用单细胞转录组测序（RNA-seq）等技术发现，在凋亡细胞中，他汀是CD47–SIRPα信号通路中最活跃的上游负调控因子之一。

不仅如此，他汀与CD47-SIRPα抑制剂的合作还很不错，联合治疗动脉粥样硬化可达到1+1＞2的疗效。

研究者们在对动脉粥样硬化的小鼠（高脂饮食）进行治疗时发现，与单独使用他汀或者CD47-SIRPα抑制剂（抗CD47抗体或SHP1i）相比，联合治疗不仅能够明显减少病变面积，还能大大缩小坏死核心区域（necrotic core area）。其中，坏死核心区域大小与易损斑块的发展十分相关，是急性血管事件的关键驱动因素[6]。

不过，不同治疗组小鼠的血浆胆固醇和血糖水平倒是没有什么明显差异。

Leeper及其团队进一步发现，他汀确实是为动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞加强了执法力度。

他们先是在体外实验中，由流式细胞术结果观察到，与对照组（使用缓冲液PBS）相比，使用他汀或CD47-SIRPα抑制剂联合治疗能够让更多的凋亡细胞寿正终寝，老老实实被巨噬细胞清除。

当然，需要澄清一点的是，他汀并没有为“冲业绩”而大量促使细胞凋亡。他汀或是联合治疗都是在不影响细胞程序性死亡的情况下，提高凋亡细胞被巨噬细胞吞噬的比率。

随后，他们也在体外实验中利用免疫荧光技术发现，当使用他汀或是联合治疗后，小鼠动脉粥样硬化斑块中的凋亡小体数量明显减少。这再次说明，他汀能够促进斑块中的巨噬细胞吞噬凋亡细胞。

从机制上看，细胞中的促炎因子NF-κB1是编码CD47基因（Cd47）的关键转录因子，进入细胞核后激活基因Cd47的转录。而他汀能够抑制NF-κB1的核转移，从而抑制动脉粥样硬化斑块中的凋亡细胞表达基因Cd47，直接断了凋亡细胞想要发出“别吃我”呼声的念头。（生物谷Bioon.com）