打开APP

《自然》子刊:他汀不只是降脂!科学家发现,他汀可抑制“别吃我”信号,促进巨噬细胞清理凋亡细胞,缓解动脉粥样硬化

  1. 动脉粥样硬化

来源:奇点糕 2022-03-15 20:06

  说起他汀类药物(Statins,以下简称他汀),大家都会想到它的降脂功效。作为降脂明星药物,他汀能够有效降低血液中的“坏”胆固醇——低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,从而有效预防心血管疾病。自1987年以来,他汀一直都是动脉粥样硬化等心血管疾病患者的首选药物。近日,一篇发表在《自然·心血管研究》期刊上的文章提出,他汀可不止会清理心

 

 

 

 

说起他汀类药物(Statins,以下简称他汀),大家都会想到它的降脂功效。

作为降脂明星药物,他汀能够有效降低血液中的“坏”胆固醇——低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,从而有效预防心血管疾病。自1987年以来,他汀一直都是动脉粥样硬化等心血管疾病患者的首选药物。

近日,一篇发表在《自然·心血管研究》期刊上的文章提出,他汀可不止会清理心血管中的“坏”胆固醇,还能帮忙清理“垃圾”细胞。

来自美国斯坦福大学的Nicholas J. Leeper带领其团队发现,他汀能够抑制细胞表达信号蛋白CD47,从而促使动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞吞噬并清除这些凋亡细胞,缩小动脉粥样硬化小鼠的病变面积[3]。

并且,他们在动脉粥样硬化患者中也观察到,服用他汀能够使斑块中凋亡细胞的CD47表达减少[3]。

动脉粥样硬化是心血管疾病中最常见的病因,目前在临床用药治疗中比较成熟的药物,以他汀为例,多是降脂药物。

但其实,不仅是沉积的脂质在祸祸心血管,堆积在斑块中的大量凋亡细胞(主要是平滑肌细胞和巨噬细胞)也与动脉粥样硬化的发展有关。

越来越多的研究表明,动脉粥样硬化也是一种免疫炎症反应[4]。而心血管中大量凋亡细胞没有被清除并积累,便会引发炎症、破坏组织稳态[5]。

不过,这还不能怪斑块中的巨噬细胞擅离职守,都是“别吃我”信号蛋白CD47和它的配体SIRPα惹的祸[5]。

“别吃我”,顾名思义,一旦细胞表面表达有蛋白CD47,与巨噬细胞上的配体SIRPα识别并结合后,巨噬细胞就不会吞噬这些尚不该死的细胞。

可要是凋亡细胞掏出来CD47,那便是免死金牌,逃过巨噬细胞的追杀,堆积在心血管中。如果使用抗CD47抗体或是靶向SIRPα下游因子的抑制剂(SHP1i),就能够缓解小鼠的动脉粥样硬化症状[5]。

于是,如何在CD47-SIRPα信号通路上做手脚,让巨噬细胞把心血管里没用的凋亡细胞全都清除走,成为治疗动脉粥样硬化的新策略。

这次,Leeper及其团队就发现,他汀居然也参与到这场心血管大扫除中。

他们利用单细胞转录组测序(RNA-seq)等技术发现,在凋亡细胞中,他汀是CD47–SIRPα信号通路中最活跃的上游负调控因子之一。

不仅如此,他汀与CD47-SIRPα抑制剂的合作还很不错,联合治疗动脉粥样硬化可达到1+1>2的疗效。

研究者们在对动脉粥样硬化的小鼠(高脂饮食)进行治疗时发现,与单独使用他汀或者CD47-SIRPα抑制剂(抗CD47抗体或SHP1i)相比,联合治疗不仅能够明显减少病变面积,还能大大缩小坏死核心区域(necrotic core area)。其中,坏死核心区域大小与易损斑块的发展十分相关,是急性血管事件的关键驱动因素[6]。

不过,不同治疗组小鼠的血浆胆固醇和血糖水平倒是没有什么明显差异。

Leeper及其团队进一步发现,他汀确实是为动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞加强了执法力度。

他们先是在体外实验中,由流式细胞术结果观察到,与对照组(使用缓冲液PBS)相比,使用他汀或CD47-SIRPα抑制剂联合治疗能够让更多的凋亡细胞寿正终寝,老老实实被巨噬细胞清除。

当然,需要澄清一点的是,他汀并没有为“冲业绩”而大量促使细胞凋亡。他汀或是联合治疗都是在不影响细胞程序性死亡的情况下,提高凋亡细胞被巨噬细胞吞噬的比率。

随后,他们也在体外实验中利用免疫荧光技术发现,当使用他汀或是联合治疗后,小鼠动脉粥样硬化斑块中的凋亡小体数量明显减少。这再次说明,他汀能够促进斑块中的巨噬细胞吞噬凋亡细胞。

从机制上看,细胞中的促炎因子NF-κB1是编码CD47基因(Cd47)的关键转录因子,进入细胞核后激活基因Cd47的转录。而他汀能够抑制NF-κB1的核转移,从而抑制动脉粥样硬化斑块中的凋亡细胞表达基因Cd47,直接断了凋亡细胞想要发出“别吃我”呼声的念头。(生物谷Bioon.com)

 

版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->