Science：肾细胞中的雌激素受体丧失可能引发先兆子痫

由佛罗伦萨大学领导的研究人员报告称，雌激素调节的肾脏祖细胞塑造了小鼠的妊娠适应，而雌激素受体α信号传导的失败会引发先兆子痫、母体肾损伤以及后代对高血压和慢性肾脏病的易感性。

先兆子痫影响约5% 的妊娠，并与母亲及其子女晚年发生高血压和慢性肾脏病（CKD）相关。CKD影响全球超过10% 的人口，并增加心血管健康风险。男性与CKD进展更快相关，而绝经后或卵巢切除女性体内女性激素的丧失则与更高的CKD和心血管事件发生率有关。研究人员希望确定CKD进展中的性别差异是否可能与肾脏为适应妊娠所施加的工作负荷而发生的结构改变有关。

在这项发表于《科学》杂志的研究中，研究人员使用谱系追踪和单细胞RNA测序来检验肾脏祖细胞中的雌激素信号是否支持足细胞生成并调节对肾小球损伤和先兆子痫的易感性。

动物实验使用了在肾脏祖细胞中选择性缺失雌激素受体α（ERα）的雌性小鼠，并以雄性小鼠作为野生型对照。人体研究部分包括原代人类肾脏祖细胞培养、人类肾活检组织分析，以及来自孕妇（但非健康对照）的尿液来源的肾脏祖细胞培养。

小鼠研究显示，青春期后雌性小鼠拥有更大量的肾脏祖细胞库，这些细胞迁移至肾脏的过滤单位（肾单位）并成熟为足细胞。

在雌性中，约十分之一的肾单位显示有祖细胞迁移，而在雄性中仅约百分之一；到第120天时，雌性携带更多的足细胞。删除小鼠肾脏祖细胞中的ERα消除了这种雌性优势，减少了足细胞覆盖，并使尿蛋白和血压水平与雄性相当。

人体证据反映了相同的模式。来自人体的原代肾脏祖细胞在暴露于17β-雌二醇和孕酮后，数量增加且更容易成熟，其中雌二醇主要通过ERα发挥作用，其浓度与排卵期和妊娠期典型浓度相当。年轻女性的肾组织比绝经后女性或男性的组织含有更多的祖细胞和更多的足细胞。

疾病模型强化了雌性优势。在小鼠化学诱导的肾损伤中，与雄性相比，雌性表现出更轻的足细胞损伤、更低的尿蛋白流失和更好的肾功能。雌二醇改善了雄性的结局。雌性祖细胞中ERα的缺失减少了新的祖细胞来源的足细胞的出现。

妊娠实验描述了野生型母鼠肾脏祖细胞的扩增和新足细胞的生成，而在ERα缺失后这些现象减少。ERα缺陷的母鼠出现了高血压、进行性蛋白尿、肾滤过率升高幅度减小以及血尿素氮升高，这与先兆子痫和肾功能受损一致。

另一个以血管张力为靶点的对照模型产生了严重程度相似的妊娠并发症，但这些并发症在分娩后消退，而ERα缺陷的母鼠则持续患有高血压并伴有慢性肾脏病。

ERα缺陷妊娠的胎盘更小、纤维化更严重，并产生更多可溶性FMS样酪氨酸激酶-1。ERα缺陷妊娠中母体的L-色氨酸水平下降。

产仔数更少，幼鼠出生时体型和肾脏重量减小。后代在第120天时出现高血压和更高的尿蛋白，出生时肾单位数量更少，并且在化学诱导肾损伤后表现出更严重的损伤和功能恶化，其中雄性后代疾病最为严重。

作者总结认为，雌激素驱动的肾脏祖细胞在女性生育期和妊娠期间扩大了足细胞储备，从而降低了蛋白尿和高血压的风险。该机制的失效导致了先兆子痫、产后母体慢性肾脏病，以及后代肾单位数量减少，并伴随终生的更高易感性。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Carolina Conte et al, Estrogen-regulated renal progenitors determine pregnancy adaptation and preeclampsia, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adp4629.