Science子刊：携带IDH1R132H的胶质瘤对免疫刺激疗法敏感

2021年10月5日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国密歇根大学医学院的研究人员在小鼠模型中发现胶质瘤中发生的一种将单个氨基酸从精氨酸转化为组氨酸的IDH1突变（R132H）引发了一系列变化，结果是使它们对免疫刺激疗法敏感，否则它们在很大程度上是治疗抗性的。这一发现可能对所有胶质瘤患者具有更广泛的治疗意义。相关研究结果发表在2021年9月29日的Science Advances期刊上，论文标题为“G-CSF secreted by mutant IDH1 glioma stem cells abolishes myeloid cell immunosuppression and enhances the efficacy of immunotherapy”。

在发现了这种敏感性并确定了基本机制之后，这些作者确定了一种由携带这种突变的胶质瘤分泌的血液生长因子---粒细胞集落刺激因子（G-CSF）---有望使针对胶质瘤的治疗更加有效。在此之前，医生们已使用G-CSF来刺激白细胞的产生并降低接受化疗的患者的感染风险。

论文通讯作者、密歇根大学医学院神经外科教授、细胞与发育生物学教授Maria Castro博士说，“大约十年前就已经知道，携带这种IDH1突变的低级别胶质瘤患者的中位生存期要长很多。我们开始尝试了解原因，并看看是否有任何差异可以被利用来更广泛地改善结果。”

在没有携带这种IDH1突变的胶质瘤小鼠模型中，给予携带这种IDH1突变的胶质瘤小鼠产生的G-CSF可使它们的中位生存时间增加一倍以上。这项新的研究发现，如果再加入免疫疗法，疗效甚至会更加显著。

即使是低级别胶质瘤也都是致命的，在接受了某种化疗、放疗和手术的组合治疗后，这种肿瘤最终都会复发。Castro说，“这是一种无法逃避的命运，所以我们真的需要新的疗法。”

首先，需要一种小鼠模型

当这些作者开始研究时，还没有任何针对这种低级别胶质瘤亚型的小鼠模型，这种亚型携带这种IDH1突变和其他两个总是与它一起被发现的突变。因此，他们开发了一种小鼠模型。这样做使他们能够更好地研究这种突变的生物学影响，以及一种刺激免疫系统的基因疗法对携带和没有携带这种突变的小鼠模型的影响。

这种称为TK+Flt3L---单纯疱疹I型胸苷激酶加Fms样酪氨酸激酶配体介导的免疫刺激基因疗法---的疗法与这些作者开发的疗法相同，随后部署在论文共同作者、密歇根大学医学院神经外科教授、细胞与发育生物学教授Pedro Lowenstein博士领导的I期临床试验（NCT01811992）中。

Lowenstein说，“对于非突变胶质瘤，当我们用免疫疗法治疗小鼠模型时，它提高了生存率，有相当多的小鼠---超过20%---在实验结束时没有肿瘤。但在携带这种IDH1突变的小鼠模型中，我们看到了真正深刻的影响---90%的小鼠长期存活并保持无肿瘤。”

不论骨髓细胞耗竭与否，mIDH1肿瘤模型对免疫刺激基因疗法的反应增强。图片来自Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abh3243。

这些作者利用包括包括单细胞RNA测序在内的一些复杂技术，发现在非突变的胶质瘤中，由于肿瘤微环境中存在先前未知的免疫抑制细胞群体，免疫治疗的效果较差。

论文第一作者、Castro-Lowenstein实验室博士后研究员Mahmoud Alghamri博士解释说，然而在携带这种IDH1突变的胶质瘤中，这些细胞同样存在，但它们的功能不同，并失去了免疫抑制特性。

IDH1中的这种单个氨基酸转化足以改变这种酶的功能，并使其产生一种新的代谢物---2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate, 2HG）。Castro补充说，“这种代谢物的作用是引起一种非常深刻的表观遗传重塑，也就是说，它改变了肿瘤细胞内的基因表达。我们发现这导致了G-CSF的产生和释放。”

这些作者发现正是G-CSF导致了肿瘤微环境中免疫抑制细胞的变化，使它们不再具有免疫抑制性。

从科研到临床应用

有了这些知识，进一步的实验表明，给非突变IDH1的小鼠注射G-CSF（临床上已经用作癌症患者的免疫系统增强剂）也能提高它们的存活率。将它与免疫刺激基因疗法结合起来，则有会产生更大的疗效。

这些作者还证实，患有携带这种IDH1突变的胶质瘤的患者在血液中也具有较高的循环G-CSF水平---这条线索表明这些发现的适用于将并不局限于小鼠模型。

Lowenstein说，下一步将致力于将这些发现转化为临床试验，在目前正在进行的使用免疫疗法/基因疗法组合的临床试验的基础上进行。

他说，“我们的研究显示了两件主要的事情：由于肿瘤产生的G-CSF，携带IDH1突变的胶质瘤患者可能从免疫疗法中受益。没有携带这种突变的胶质瘤患者可能从G-CSF和免疫疗法的联合治疗中获益。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Mahmoud S. Alghamri et al. G-CSF secreted by mutant IDH1 glioma stem cells abolishes myeloid cell immunosuppression and enhances the efficacy of immunotherapy. Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abh3243.