Molecular Therapy: Nucleic Acids一种潜在的基于RNA的治疗方法来抑制癌症

多形性胶质母细胞瘤(GBM；IV级)是最致命和最耐药的原发中枢神经系统肿瘤，约占所有胶质瘤的50%，复发率高，总生存期不到8.5个月。GBM起源于星形胶质细胞，其发病率约为4.17/10万人/年。

手术切除联合放化疗是治疗GBM的一线方法。然而，由于基底膜的浸润性和瘤内和瘤间的遗传异质性，目前标准的手术结合放射治疗和替莫唑胺治疗并不成功。因此，建立一种新的改良的针对GBM关键分子遗传介质的靶向治疗方法是当务之急。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.04.001

近日，来自塔比亚特·莫达雷斯大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Synthetic miR-21 decoy circularized by tRNA splicing mechanism inhibited tumorigenesis in glioblastoma in vitro and in vivo models”的文章，该研究发现证实了miR-21是治疗GBM的一个有前途的靶点。通过海绵miR-21引入的CM21D减少了GBM的肿瘤发生，可以被认为是一种潜在的基于RNA的治疗方法来抑制癌症。

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最致命的原发中枢神经系统肿瘤。MiRNAs(MiRs)是一类非编码RNA，被认为是细胞信号通路的关键转录后调节因子。MIR-21是促进癌细胞发生的可靠癌基因。

研究者首先对从TCGA和GEO数据库中检索到的10个微阵列数据集进行了计算机分析，以阐明顶级差异表达的miRs。此外，研究者在GBM细胞模型U87和C6中利用tRNA剪接机制产生了一个环形miR-21诱饵CM21D。

在体外条件下和C6大鼠脑内胶质母细胞瘤模型中，比较了CM21D和线性形式LM21D的抑制效果。MIR-21在GBM样本中显著过表达，并在GBM细胞模型中得到qRT-PCR证实。CM21D通过在RNA和蛋白质水平恢复miR-21靶基因的表达，在诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖和迁移、阻断细胞周期等方面比LM21D更有效。此外，在C6-大鼠GBM模型中，CM21D比LM21D更有效地抑制肿瘤生长(p<0.001)。

MiR-21诱饵的体内研究

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.04.001

本研究结果证明tRNA-剪接机制是产生圆形miR诱饵的一个方便可行的平台。此外，CM21D是一种有效的治疗工具，可以抑制GBM细胞的迁移、增殖和细胞周期，并诱导其凋亡，可能在miR-21上调的其他癌症中也是如此。

CM21D是一种潜在的基于RNA的疗法，通过抑制miR-21影响细胞内信号通路和癌细胞的微环境，从而同时解除癌细胞的武装。血脑屏障是将治疗货物运送到脑瘤细胞的一个严重挑战。因此，引入一种适用的程序，例如基于纳米或病毒颗粒的程序，是至关重要的。外泌体是源于自然细胞的纳米颗粒，可以被认为是一种很有前途的运送CircRNAs的策略。

先前的报告表明，在C6-异种移植大鼠模型中，新鲜纯化的外切体可以成功地将LM21D运送到GBM细胞。然而，这些外切体与肿瘤细胞直接注射在一起。目前的结果鼓励设计和执行关于CM21D开发的进一步工作。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Hadi Bayat et al. Synthetic miR-21 decoy circularized by tRNA splicing mechanism inhibited tumorigenesis in glioblastoma in vitro and in vivo models. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Apr 6;32:432-444. doi: 10.1016/j.omtn.2023.04.001.