《细胞·代谢》：找到致胖菌！科学家发现，高脂饮食后，一种毛螺菌科细菌可通过产生长链脂肪酸诱导肥胖及胰岛素抵抗

肠道菌群与肥胖之间的关系一直是研究人员关注的热门话题。肠道菌群是指生活在我们肠道内的微生物群落，其中绝大部分为细菌。一个有趣的事实是，人体肠道中总共有超过10万亿数量级的细菌，而我们每日排出的粪便中有近乎一半都是细菌[1]。

随着人们对肠道菌群的认识逐渐深入，越来越多的证据表明肠道菌群可能在肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病的发生中存在特殊的作用。在门水平上，厚壁菌门（Firmicutes）的菌群丰度在肥胖人士中升高，而拟杆菌门（Bacteroidetes）的菌群丰度则有所降低[2]。更多的研究还表明，厚壁菌门中毛螺菌科（Lachnospiraceae）等细菌可能促进肥胖和2型糖尿病的发生[3,4]。

但目前关于肠道菌群通过何种机制促进肥胖和2型糖尿病等疾病我们仍然知之甚少。

近日，来自日本理化研究所综合医学中心（RIKEN Center for Integrative Medical Sciences）的Hiroshi Ohno教授团队于《细胞·代谢》上发表重要研究。研究结果表明，一种毛螺菌科共生菌Fusimonas intestine（FI）在肥胖和高血糖的人类和小鼠肠道中的丰度均显著升高。FI通过产生长链脂肪酸促进高脂饮食（HFD）诱导的肥胖及胰岛素抵抗。

这，这不就是，“使人长胖菌”！

（图1. 论文首页）

研究人员首先尝试分离肥胖及糖尿病小鼠模型（db/db小鼠）肠道内优势菌，找到的毛螺菌科共生菌FI在肥胖和2型糖尿病的人类以及小鼠粪便中均显著升高。参与研究的志愿者中，70.6%的糖尿病人粪便中有FI定植，而正常对照组中仅有38.2%存在FI定植。不仅如此，FI的丰度还与空腹血糖及BMI呈正相关（图2）。

（图2.FI在肥胖及糖尿病人群肠道中的丰度情况）

接下来，为了探究FI对肥胖等代谢性疾病的影响。研究人员采用HFD对FI定植的无菌小鼠进行喂养。由于FI无法单独定植于无菌小鼠，研究人员采用了FI与大肠杆菌（E.coli）的双定植小鼠模型。结果表明，定植FI小鼠相比对照组显著增加了HFD诱导的体重及脂肪含量（图3）。血糖水平在胰岛素耐量实验（ITT）和口服葡萄糖耐量实验（OGTT）中在定植FI小鼠中则轻微升高。

也就是说，拥有FI的小鼠在快乐享受“热量炸弹”的时候更容易长胖长肥肉，也更容易出现糖代谢的问题。

（图3. 定植FI小鼠显著增加了HFD诱导的体重及脂肪含量）

除此之外，研究人员还发现，在FI定植小鼠的脂肪组织中，炎性标志物Tnfa、LPS结合蛋白（Lbp）和瘦素编码基因（Lep）的表达显著上调。这些结果表明FI加剧了HFD饮食诱导的炎症反应。

随后，研究人员使用了基于随机森林的模型来区分FI+HFD小鼠中发生特征性改变的脂质代谢物。结果表明，反油酸甲酯和棕榈酸酯是FI+HFD小鼠中最具有区分性的代谢物（图4）。而反油酸甲酯是心血管疾病强相关风险因素[5]。

（图4. 反油酸甲酯和棕榈酸酯是FI+HFD小鼠中最具有区分性的代谢物）

研究人员将FadR这一脂肪酸合成调控因子在大肠杆菌中过表达，并将其定植于无菌小鼠中。结果表明，过表达FadR的大肠杆菌促进了反油酸甲酯的合成和肥胖表型。直接给db/db小鼠喂养反油酸甲酯同样导致了相关代谢表型的改变。

综上所述，本研究证实了毛螺菌科中的一种共生菌FI在肥胖和糖尿病患者及小鼠肠道中丰度显著升高。而FI通过在HFD诱导下合成长链脂肪酸如反油酸甲酯等，破坏肠道屏障的完整性，形成慢性炎症和代谢性内毒素血症，从而导致肥胖和2型糖尿病的发生。

目前一些干预肠道菌群的手段比如粪菌移植（FMT）已经在包括肥胖和代谢综合征、艰难梭菌感染、炎症性肠病、肠易激综合征等疾病中显示出疗效[6]，并正在/已经进入临床。

相信随着我们对肠道菌群认识的不断深入，肠道会成为我们预防或治疗常见的人类疾病的新的有效途径。

参考文献：

1. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016;14(8):e1002533. Published 2016 Aug 19. doi:10.1371/journal.pbio.1002533

2. Gomes AC, Hoffmann C, Mota JF. The human gut microbiota: Metabolism and perspective in obesity. Gut Microbes. 2018;9(4):308-325. doi:10.1080/19490976.2018.1465157

3. Palmas V, Pisanu S, Madau V, et al. Gut microbiota markers associated with obesity and overweight in Italian adults. Sci Rep. 2021;11(1):5532. Published 2021 Mar 9. doi:10.1038/s41598-021-84928-w

4. Qin J, Li Y, Cai Z, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490(7418):55-60. doi:10.1038/nature11450

5. Oteng AB, Kersten S. Mechanisms of Action of trans Fatty Acids. Adv Nutr. 2020;11(3):697-708. doi:10.1093/advances/nmz125

6. Ooijevaar RE, Terveer EM, Verspaget HW, Kuijper EJ, Keller JJ. Clinical Application and Potential of Fecal Microbiota Transplantation. Annu Rev Med. 2019;70:335-351. doi:10.1146/annurev-med-111717-122956