Science：细菌基因相互作用图谱揭示用于未来开发抗生素的靶标

尽管解读生物体遗传密码的技术飞速发展，但科学家们今天仍面临一个重大挑战——知道基因的序列并不能自动揭示其功能。即使在像大肠杆菌这样经过充分研究的简单细菌中，仍有约四分之一的基因功能未知。传统方法——一次关闭一个基因并研究其影响——速度慢、工作繁重，并且由于基因冗余有时无法得出结论。

新加坡杨潞龄医学院的研究人员与加州大学伯克利分校的合作者开发了一种名为"双转座子测序"的新技术，能够快速识别基因相互作用。该技术绘制了细菌基因如何协同工作的图谱，揭示了未来抗生素可能靶向的弱点。

该研究的领导者、新加坡杨潞龄医学院传染病转化研究项目及微生物学与免疫学系助理教授Chris Sham Lok To说："这就像绘制细菌基因的'社交网络'。我们现在可以看到哪些基因相互依赖，以及哪些基因对是细菌生存所不可或缺的。这正是我们研发下一代抗生素所需的关键见解。"

该团队发表在《科学》杂志上的研究，利用了称为转座子的微小、可移动遗传元件，每个元件都带有一个独特的DNA"条形码"用以使基因失活。通过产生具有两个随机转座子插入的细胞，并使用一种名为Cre重组酶的分子"媒人"酶，团队可以一起读取两个条形码，从而在全基因组范围内识别双突变体。该方法应用于肺炎链球菌——一种主要的呼吸道病原体，也是理想的遗传模型，因为其遗传背景清楚且易于在实验室中操作——对130万个可能的基因对删除组合中的73%进行了采样分析。

团队在细菌中发现了244个重要的基因合作关系，包括一些"致命组合"，即同时移除两个基因会导致细菌死亡。此外，他们还发现了一种名为PyrJ的新酶，它负责生产DNA的构建单元。这种酶存在于多种致病菌中，如艰难梭菌，这使其成为新抗生素的一个有前景的靶点。

研究人员还确定了YjbK蛋白，它像是构建细菌细胞壁的"启动开关"，而细胞壁是维持细胞完整性的关键结构。同时，通过揭示这些蛋白质与哪些已知基因相互作用，团队推断出了67个功能未知蛋白质的可能功能。

除了解决基因功能的基本谜团之外，双转座子测序技术还具有深远的影响。通过绘制细菌基因网络，科学家可以精确定位新药可能靶向的代谢弱点，这有助于对抗全球性的抗菌素耐药性危机。该方法适应性很强，无需预构建突变体库，可应用于其他病原体，或在不同的条件下进行测试，例如暴露于抗生素或模拟宿主环境。

加州大学伯克利分校植物与微生物生物学系的Adam Deutschbauer教授说："通过同时研究成对的基因，而不是一次只看一个，我们可以发现细菌中原本会被忽视的隐藏弱点。这种见解不仅加深了我们对细菌工作机制的理解，也为我们应对耐药性感染指明了新策略。"

展望未来，该团队计划改进该方法以研究必需基因，将其应用于其他具有临床重要性的微生物，并生成大规模、高质量的数据集，以用于训练功能基因组学的机器学习和人工智能模型。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Justin J. Zik et al, Dual transposon sequencing profiles the genetic interaction landscape in bacteria, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt7685.