Nat Commun：鲨鱼抗体样蛋白VNAR可以中和新冠病毒，有助于应对未来的冠状病毒大流行

2021年12月31日讯/生物谷BIOON/---一项新的研究指出源自鲨鱼免疫系统的称为单域可变新抗原受体（Single-domain Variable New Antigen Receptor, VNAR）的小型独特抗体样蛋白可以阻止引起COVID-19的冠状病毒SAR-CoV-2、它的变体和相关的冠状病毒感染人体细胞。相关研究结果于2021年12月16日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Mechanisms of SARS-CoV-2 neutralization by shark variable new antigen receptors elucidated through X-ray crystallography”。

这些新的VNAR不会立即作为一种治疗方法用于人类，但它们可以有助于人们为未来的冠状病毒爆发做准备。鲨鱼VNAR能够中和WIV1-CoV，即一种能够感染人类细胞但目前只在蝙蝠中流通的冠状病毒，而SARS-CoV-2很可能就起源于蝙蝠。

如果这些病毒跳跃到人身上，提前开发针对此类动物传播病毒的治疗方法可能会被证明是有用的。

论文共同通讯作者、威斯康星大学麦迪逊分校病理学教授Aaron LeBeau说，“最大的问题是有许多冠状病毒准备在人类中出现。我们正在做的是制备一个鲨鱼VNAR疗法的武器库，可以用于未来严重急性呼吸综合征（SARS）疫情。这是一种针对未来的保险。”

LeBeau和他在医学与公共卫生学院的实验室与明尼苏达大学的研究人员和苏格兰一家正在开发治疗性VNAR的生物医学公司Elasmogen合作。

这些抗SARS-CoV-2的VNAR是从Elasmogen的大型合成VNAR库中分离出来的。鲨鱼VNAR的大小只有人类抗体的十分之一，它们能以独特的方式与传染性蛋白结合，从而增强它们阻止感染的能力。

LeBeau说，“这些小型抗体样蛋白可以进入人类抗体无法进入的角落和缝隙。它们可以形成这些非常独特的几何形状。这使它们能够识别我们人类抗体无法识别的蛋白结构。”

这些作者针对传染性SARS-CoV-2和假病毒（一种不能在细胞中复制的病毒版本）测试了鲨鱼VNAR。他们从数十亿种候选VNAR中确定了三种有效地阻止这种病毒感染人类细胞的候选VNAR：3B4、2C02和4C10。这三种鲨鱼VNAR对SARS-CoV-1也很有效，后者在2003年引起了第一次SARS爆发。

鲨鱼VNAR能有效地中和多种冠状病毒的传染性，图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-27611-y。

其中的一种称为3B4的VNAR强烈地附着在SARS-CoV-2刺突蛋白上的一个凹槽上，该凹槽靠近这种病毒与人体细胞结合的地方，这似乎使得它能阻止这种结合过程。这个凹槽在遗传上多样化的冠状病毒中非常相似，这甚至使3B4能够有效地中和MERS病毒，即一种与SARS-CoV-2和SARS-CoV-1存在亲缘关系的冠状病毒。在不同的冠状病毒中结合这种保守区域的能力使3B4成为对抗尚未感染人类的冠状病毒的有吸引力的候选药物。

3B4结合位点在SARS-CoV-2的主要变体中也没有改变，比如Delta变体。LeBeau说，这项研究是在发现omicron变体之前进行的，但是初步模型表明VNAR对这种新变体仍然有效。

第二最为强大的鲨鱼VNAR---2C02---似乎可以将这种刺突蛋白锁定在非活性状态。然而，这种VNAR的结合点在一些SARS-CoV-2变体中被改变了，这可能会降低它的效力。

Elasmogen公司首席执行官Caroline Barelle说，“令人兴奋的是，这些针对SARS-CoV-2的新型潜在药物分子与其他靶向这种病毒的生物制剂和抗体相比，其作用机制有所不同。这是Elasmogen公司如何有效地提供强效治疗分子的另一个很好的例子。”

未来的疗法可能包括多种鲨鱼VNAR的混合物，以最大限度地发挥它们对多样化的发生突变的病毒的效力。这类新药物比人类抗体更便宜，更容易制造，可以通过各种途径递送到体内，但还没有在人类身上进行测试。LeBeau还在研究鲨鱼VNAR帮助治疗和诊断癌症的能力。

疫苗是预防SARS-CoV-2和未来冠状病毒的基石。但有些人，如那些免疫系统受损的人，对疫苗接种的反应并不理想，可能会受益于其他治疗方法，如抗体---这使得开发这类疗法成为持续的优先事项。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Obinna C. Ubah et al. Mechanisms of SARS-CoV-2 neutralization by shark variable new antigen receptors elucidated through X-ray crystallography. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-27611-y.