Cell：“魔法蘑菇”如何重塑大脑？科学家首次全脑绘制裸盖菇素的神经接线图

你是否想过，一颗野生蘑菇里的核心成分，竟能在大脑中完成一场精密的 “网络重构”，成为抑郁症治疗领域的潜在 “破局者”？近年来，psilocybin（裸盖菇素，俗称 “魔法蘑菇” 的活性成分）在精神疾病治疗领域掀起了一场 “静默革命”：临床研究证实，单次给药就能让部分抑郁症患者的症状缓解数周甚至数月，其疗效远超传统抗抑郁药。但它究竟如何在大脑中施展 “疗愈魔法”，打破抑郁状态下僵化的神经连接，一直是科研界悬而未决的 “黑箱”。

近日，发表在国际顶刊《Cell》上的研究“Psilocybin triggers an activity-dependent rewiring of large-scale cortical networks”中，来自美国康奈尔大学等机构的科学家，首次借助狂犬病病毒单突触追踪技术，像绘制 “全脑接线图” 一样，清晰揭示了psilocybin如何在全脑尺度重塑神经连接，还发现了其重塑作用的核心规律——神经活动依赖性调控，这不仅解开了psilocybin治疗潜能的神经机制，更为未来精准调控精神药物疗效提供了全新可能。

精神健康的 “静默危机” 与新型疗法的曙光早已迫在眉睫。世卫组织数据显示，全球超 3.5 亿人受抑郁症困扰，传统抗抑郁药存在起效慢（通常需 2-4 周）、有效率有限（仅对约 60% 患者起效）、副作用明显等弊端。

而psilocybin辅助心理治疗的出现，让精神医学看到了突破的希望：它能快速打破患者的消极思维循环，甚至重建其与外界的情感连接。但 “效果显著” 不等于 “机制清晰”——psilocybin是如何瓦解抑郁状态下固化的神经网络？又是如何驱动大脑产生持久的适应性改变？这些问题长期以来都是阻碍其临床转化的关键瓶颈。

为了破解这一谜题，研究团队做了一件极具巧思的事：将psilocybin干预与狂犬病病毒单突触追踪技术结合，首次在全脑尺度上，绘制出药物处理后小鼠内侧前额叶皮层神经元接收信号的来源图谱。简单来说，他们就像大脑的 “网络工程师”，用改造后的狂犬病病毒作为示踪剂，精准标记出哪些脑区会向目标神经元发送信号，从而清晰看清psilocybin如何改写不同脑区间的 “通信线路”，尤其是针对前额叶皮层两类核心锥体神经元——PT^Fezf2（皮层下投射型）和IT^Plxnd1（皮层内投射型）的调控差异。

研究的核心发现，彻底刷新了人们对psilocybin作用模式的认知。首先，psilocybin会以神经元亚型特异性的方式重塑连接，且对两类锥体神经元的调控方向完全相反：对于负责向皮层下结构传递信号的PT^Fezf2神经元，药物会显著削弱来自腹内侧前额叶、岛叶等 “情绪内耗” 相关脑区的输入，同时强化来自RSP（ retrosplenial cortex，小鼠默认模式网络同源区，对应人类自我认知与情境感知核心区）、初级感觉皮层等脑区的连接，这意味着感官信息能更顺畅地转化为行动动机，帮助大脑跳出自我聚焦的消极循环；而对于负责皮层内信息循环的IT^Plxnd1神经元，psilocybin的调控效果恰好相反——它会减弱来自RSP等感知脑区的输入，进而松解皮层内部过度活跃的反馈回路，这类回路在抑郁症患者脑中常异常强化，是导致反复消极思维的关键。

裸盖菇素能以网络特异性模式调节前额皮质PT^Fezf2神经元的输入信号

更关键的是，研究证实psilocybin的神经连接重塑具有明确的 “神经活动依赖性”。团队通过在体电生理记录发现，psilocybin会选择性提升RSP脑区投射到前额叶PT^Fezf2神经元的神经活动；而如果用化学遗传学手段抑制RSP脑区的活动，psilocybin对该脑区到PT^Fezf2神经元的连接强化效应会被完全阻断。

这一发现的意义重大：它证明psilocybin的神经重塑并非随机发生，而是由药物引发的特定脑区神经活动所引导，这为未来精准调控药物疗效提供了关键靶点。此外，双光子成像和切片电生理实验也进一步验证了这一结论——psilocybin处理后，RSP脑区投射到前额叶的轴突突触小泡密度显著增加，且RSP到PT^Fezf2神经元的突触传递效率明显增强，这种强化效应能持续至少 3 天，与药物的持久疗效形成呼应。

这项研究的价值，早已超越了对psilocybin单一药物的机制解析。首先，它实现了从 “疗效现象” 到 “网络机制” 的跨越，首次在全脑尺度阐明了psilocybin如何通过亚型特异性调控重塑神经网络，为其快速、持久的抗抑郁效果提供了坚实的生物学基础。其次，它揭示了 “可引导的神经可塑性”——药物引发的连接重塑能通过调控特定脑区活动来定向干预，这为开发 “靶向神经可塑性” 的新型治疗策略开辟了新路径。未来，临床治疗或许能将psilocybin与脑刺激、行为训练等手段结合，主动引导大脑重建健康的连接模式，实现更精准、个性化的精神疾病干预。

从更通俗的角度来说，psilocybin就像给抑郁大脑做了一次 “智能网络优化”：它精准 “修剪” 了那些耗能高、效率低的 “内耗型连接”，同时拓宽了通往感知与行动的 “信息高速公路”。这项研究不仅让我们看清了 “魔法蘑菇” 的脑内 “接线术”，更重要的是，它让我们意识到，神经可塑性并非不可控的被动过程，而是可以被科学引导和塑造的。未来的精神疾病治疗，或许将告别单纯吃药等待的模式，转而成为药物、脑机接口、心理治疗协同作用的 “主动脑网络重建工程”，就像园丁科学修剪枝叶一样，我们终将学会如何精准 “修正” 那些困扰心灵的神经网络。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Quan Jiang,Ling-Xiao Shao,Shenqin Yao, et al. Psilocybin triggers an activity-dependent rewiring of large-scale cortical networks. Cell. doi:10.1016/j.cell.2025.11.009.