Cell：新研究表明乳酸调节人类先天性免疫系统的训练

卡介苗（BCG vaccine）能预防结核病，但通过诱导训练有素的免疫力，它还能预防更多的呼吸道感染。如今，由拉德布德大学医学中心领导的一项新研究展示了这一过程是如何运作的。作为一种大规模能量生产的产物，乳酸似乎在其中发挥了主导作用。相关研究结果于2025年5月2日在线发表在Cell杂志上，论文标题为“Long-term histone lactylation connects metabolic and epigenetic rewiring in innate immune memory”。

免疫系统通过两种方式保护人类。先天性免疫系统保护我们从出生起就免受许多细菌和病毒的侵袭，而适应性免疫系统则是在先前感染后针对病原体建立保护。疫苗可以帮助适应性免疫系统抵御新的病原体，而无需经历感染。因此，疫苗对我们的健康大有裨益。

卡介苗和训练有素的免疫防御

有些疫苗不仅能让适应性免疫系统了解特定的病原体，还能立即提高人体先天免疫防御的整体警惕性。卡介苗就是这种情况。

卡介苗能帮助适应性免疫系统以非常有针对性的方式对抗结核菌。但这种疫苗还能通过减少其他感染来降低婴儿死亡率，这是通过一种叫做“训练有素的免疫（trained immunity）”的机制实现的。显然，卡介苗还能将先天免疫力提升到更高的准备状态，因此除了结核病外，卡介苗还能抵抗其他呼吸道感染。

内在机制

研究人员想知道这究竟是如何起作用的。卡介苗是如何使先天免疫防御系统在一段时间内对多种微生物的感染提高警惕的？或者换一种说法，是什么导致先天防御系统发挥训练有素的防御功能？

论文共同通讯作者Athanasios Ziogas说，“为了储存卡介苗诱导的信息，先天性免疫细胞必须改变代谢和基因转录的活性。用专业术语来说，它们必须经历代谢和表观遗传的变化，从而形成表观遗传记忆，这是训练有素的免疫力的分子基础。表观遗传记忆就像在DNA的重要页面上贴上便条，帮助免疫细胞在下次需要时更有效地找到并读取这些指令。”

糖摄入和乳酸

众所周知，训练有素的先天性免疫细胞会消耗更多的葡萄糖，并在此过程中产生更多的乳酸。葡萄糖的转化增加符合训练有素的免疫细胞所需的变化，但乳酸的作用尚不清楚。

Ziogas补充说，“在此之前，乳酸一直被视为能量产生的废弃物，没有任何进一步的功能。大约几年前，这种情况慢慢发生了变化。事实上，越来越多的证据表明，乳酸可以与调节 DNA 包装的蛋白质（称为组蛋白）结合，并诱导一种称为组蛋白乳酸化（histone lactylation）的表观遗传修饰。根据最近的研究，这一过程甚至可能参与基因的开启或关闭。这就提出了一个问题：乳酸是否可能在训练有素的免疫力的表观遗传调控中发挥作用？”

分子训练师

论文共同通讯作者Mihai G. Netea说，“在这个项目中，我们研究了乳酸的产生是否能改变免疫细胞中DNA的结构，开启或关闭基因，以及它是否参与了训练有素的免疫反应。在接种卡介苗的健康志愿者身上，我们确实看到了乳酸的产生与先天性免疫细胞中细胞因子反应之间的联系。我们还发现，乳酸介导的 DNA 结构变化激活了接种卡介苗至少三个月的人体内某些参与炎症过程的基因。”

“此外，我们还发现，当乳酸分泌受到抑制时，训练有素的免疫力也会下降。这些都表明，乳酸确实可以引导先天性免疫系统提供训练有素的免疫。因此，乳酸似乎是我们先天防御系统的分子训练师。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Athanasios Ziogas et al, Long-term histone lactylation connects metabolic and epigenetic rewiring in innate immune memory, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.048.