南开大学研究者们为治疗高原肺水肿提供了一种有希望的策略

高原肺水肿(HAPE)是一种严重且具有潜在致命性的疾病，当攀登高度超过2500 m时可能发生。它是急性高原病(AHAI)的一种亚型，本质上是急性且非心源性的。HAPE的临床症状多种多样，包括呼吸短促、皮肤颜色偏蓝、体力消耗时干咳、痰液呈粉红色泡沫、平躺时呼吸困难、发热等。

肺泡上皮包括I型和II型细胞，其中I型肺泡上皮(AT1)细胞是最丰富的细胞类型，覆盖肺泡表面95%以上，形成肺气室和血室之间的膜屏障。肺泡结构损伤可导致AT1细胞损伤，导致呼吸功能受损，是肺损伤的一种表现。AT1细胞的功能是重新吸收肺泡表面多余的衬液，这与肺水肿的发生和发展有关。HAPE是一种发生在高海拔地区的肺水肿。虽然HAPE的确切机制尚不完全清楚，但认为其与肺小动脉缺氧血管收缩有关，导致肺毛细血管压力升高，液体渗漏到肺泡间隙。因此，研究者认为选择AT1细胞进行HAPE的研究是合适的。

未经治疗的HAPE死亡率约为50%。目前HAPE的治疗策略，如乙酰唑胺、硝苯地平、西地那非、沙美特罗和地塞米松，是有效的，但有副作用。乙酰唑胺是一种利尿剂，通常用于治疗HAPE，但它会引起低血压、呼吸困难、震颤和心动过速等副作用。其他药物，如硝苯地平和西地那非，可用于降低肺动脉压和改善氧合，但它们也可能引起头痛、头晕和潮红等副作用。尽管多年来进行了广泛的研究，但HAPE的治疗方案仍然存在一些局限性和挑战。因此，有必要研究新的、安全有效的HAPE治疗靶点。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.07.008

近日，来自南开大学医学院的研究者们在J Adv Res杂志上发表了题为“Ceramide-1-phosphate alleviates high-altitude pulmonary edema by stabilizing circadian ARNTL-mediated mitochondrial dynamics”的文章，该研究揭示了神经酰胺-1-磷酸盐通过稳定昼夜节律ARNTL介导的线粒体动力学来缓解高原肺水肿，为治疗高原肺水肿提供了一种有希望的策略。

高原肺水肿是一种严重且可能致命的疾病，治疗方案有限。尽管神经酰胺激酶(CERK)衍生的神经酰胺-1-磷酸(C1P)已被证明可以预防各种肺部疾病，但其对HAPE的影响尚不清楚。本研究旨在探讨cerk衍生的C1P在HAPE发生中的潜在作用，并揭示其保护作用的分子机制。

研究者假设cerk衍生的C1P可以通过稳定昼夜节律和维持线粒体动力学来预防HAPE。为了验证这一假设，研究者使用了cerk敲除小鼠，并使用FLYDWC50-1C低压缺氧舱建立了HAPE小鼠模型。研究者利用一系列方法，包括脂质组学、转录组学、免疫荧光、Western blotting和透射电子显微镜，来确定调节机制。

在低气压缺氧时，敲除cerk损伤肺结构，加重HAPE

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.07.008

研究结果表明，cerk衍生的C1P对HAPE具有保护作用。CERK的抑制加重了低氧环境引起的HAPE。具体来说，研究者确定了一种新的机制，其中CERK抑制诱导芳烃受体核易位子样(ARNTL)自噬降解，通过控制线粒体裂变和融合所需蛋白质的表达来诱导昼夜节律并触发线粒体损伤。CERK抑制导致的ARNTL下降损害了线粒体动力学，诱导氧化应激损伤，导致线粒体自噬缺陷，特别是在缺氧条件下。外源C1P可抑制ARNTL降解，减轻线粒体损伤，中和CERK抑制引起的氧化应激，最终缓解HAPE。

神经酰胺-1-磷酸盐通过稳定昼夜节律ARNTL介导的线粒体动力学来缓解高原肺水肿

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.07.008

综上所述，这项研究为神经酰胺-1-磷酸对高原肺水肿的保护作用提供了证据，特别是通过稳定昼夜节律和维持线粒体动力学，外源性C1P治疗可能是治疗HAPE的一种有希望的策略。该研究结果还强调了昼夜节律和线粒体动力学在HAPE发病机制中的重要性，表明靶向这些途径可能是这种疾病的潜在治疗方法。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Liuyang Tian et al. Ceramide-1-phosphate alleviates high-altitude pulmonary edema by stabilizing circadian ARNTL-mediated mitochondrial dynamics. J Adv Res. 2024 Jun:60:75-92. doi: 10.1016/j.jare.2023.07.008.