Science子刊：通过抑制15-PGDH恢复神经肌肉连接有望让年老的肌肉返老还童

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现，一种以前曾被证明能增强受伤或年老实验小鼠力量的小分子通过恢复神经纤维和肌肉纤维之间失去的连接来实现这一点。这种分子能阻断一种名为 15-PGDH 的衰老相关酶的活性。他们指出神经损伤后肌肉中的15-PGDH水平会升高，而且它在神经肌肉疾病患者的肌肉纤维中也很普遍。相关研究结果发表在2023年10月11日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Regeneration of neuromuscular synapses after acute and chronic denervation by inhibiting the gerozyme 15-prostaglandin dehydrogenase”。

这项研究首次表明，受损的运动神经元---连接脊髓和肌肉的神经元---可以通过药物治疗诱导再生，而且失去的力量和肌肉质量至少可以部分恢复。这表明，如果在人体中也能观察到类似的结果，这种药物有朝一日可能会被用于预防因衰老或疾病导致的肌肉力量丧失，或加速伤后恢复。

据估计，少肌症（sarcopenia）影响着约30%的80岁以上老人，每年给美国造成约3800亿美元的损失。论文共同通讯作者、斯坦福大学医学院微生物学与免疫学教授Helen Blau博士说，“由于衰老、受伤或疾病，人们迫切需要能够增强肌肉力量的药物治疗。这是首次证实一种药物治疗同时影响肌肉纤维和运动神经元，从而刺激肌肉纤维收缩以加速愈合并恢复力量和肌肉质量。这是独一无二的。”

解决力量丧失问题

这项发现是Blau实验室的最新研究成果，该实验室致力于了解肌肉是如何因衰老或疾病而变弱的，以及是否有可能阻止这种衰退。2020年，Blau实验室的研究已表明，阻断24个月大的实验室小鼠体内15-PGDH的活性可显著增强这些动物在跑步机上跑步时的腿部力量和耐力（Science, 2020, doi:10.1126/science.abc8059）。但是具体是如何做到的还不清楚。

这项新的研究表明，这种效果是由于神经和肌肉之间失去的连接得到了恢复。这些连接被称为神经肌肉连接，是大脑发出指示肌肉收缩的信号的方式，使人们能够拿起水杯、慢跑到邮箱或将蹒跚学步的孩子抱到汽车座椅上。随着年龄的增长，其中的一些连接会消失，导致肌肉收缩的力量减弱以及肌肉萎缩。50 岁以后，人们的肌肉质量和力量通常会下降，每十年下降 10%。

衰老以外的其他情况也会破坏这些连接，包括疾病或受伤后因卧床而导致的肌肉废弃，或肌肉萎缩疾病，比如脊髓性肌肉萎缩症（spinal muscular atrophy）或肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）。

图片来自Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.adg1485。

Blau之前的研究已表明，一种名为PGE2的分子对修复损伤（包括运动产生的微小损伤）的肌肉纤维中的干细胞功能至关重要，从而导致肌肉质量和力量的增加（PNAS, 2017, doi:10.1073/pnas.1705420114）。他们随后发现，随着年龄的增长，肌肉中分解PGE2的15-PGDH水平也在增加，而抑制这种PGE2降解酶的活性可以克服随着年龄增长而出现的力量损失。

Blau说，“PGE2是体内自然愈合机制的一部分，受伤后肌肉中的PGE2水平会升高。我们想了解年龄如何引发 15-PGDH 的增加，从而导致 PGE2 的降解和减少。”

神经缺失

这些作者知道，随着人类和动物年龄的增长，肌肉的神经支配或神经浸润会减少。他们想知道，这种损失是否会引发 15-PGDH 水平的上升。

Blau说，“我们发现，当你切断支配小鼠腿部肌肉的神经时，肌肉中 15-PGDH 的含量会迅速大幅增加。这是一个令人兴奋的新发现。但最让我们惊讶的是，当这些小鼠接受抑制 15-PGDH 活性的药物治疗时，它们的神经会比对照组小鼠更快地长回来并与肌肉接触，这导致力量和功能恢复得更快。”

其他实验表明用这种药物治疗可以恢复衰老过程中失去的神经肌肉接头，增强老年实验室小鼠的肌肉力量和功能。他们还在几种神经肌肉疾病患者的肌肉纤维中发现了离散的15-PGDH团块，这表明它可能在导致这些人类疾病方面发挥作用。

Blau和她的同事们计划在分子水平上研究如何通过阻断15-PGDH的活性来刺激神经生长。Blau还与他人共同创办了一家名为 Epirium Bio 的公司，开发用于人类的类似药物。尽管她的实验室仍在进行动物实验，但该公司希望在未来一年左右的时间内启动临床试验。

Blau说，“我们下一步将研究阻断脊髓性肌肉萎缩症患者体内 15-PGDH 的功能是否能与基因疗法或其他疗法相结合来增加失去的肌肉力量。我们还在研究 ALS，看看这样的研究是否能帮助这些患者。我们能够同时影响肌肉功能和运动神经元的生长，这确实令人兴奋。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Mohsen A. Bakooshli et al. Regeneration of neuromuscular synapses after acute and chronic denervation by inhibiting the gerozyme 15-prostaglandin dehydrogenase. Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.adg1485.

2. Restoring nerve-muscle connections boosts strength of aging mice, Stanford Medicine study finds
https://med.stanford.edu/news/all-news/2023/10/nerve-muscle-connection-aging-mice.html