Sci Transl Med：揭示帕金森疾病中的关键致病性蛋白 或有望帮助开发新型个体化疗法

病理性的α突触核蛋白在诸如帕金森疾病（PD）等α突触核蛋白病的发病机制中扮演着重要的作用。近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Enhanced mTORC1 signaling and protein synthesis in pathologic α-synuclein cellular and animal models of Parkinson's disease”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过研究发现，一种长期与帕金森疾病相关的所谓的病理性蛋白质或能诱发细胞增加蛋白质的合成，最终杀死这种在神经变性疾病中死亡的脑细胞亚型。相关研究发现或能为治疗人类帕金森疾病提供潜在的新型靶点，帕金森疾病在美国影响着1%的60岁以上的人群的健康，目前尚无有效的治愈手段。

研究者表示，帕金森疾病对患者的生活质量会产生重大影响，对患者的照顾者和亲人也会产生重大影响；研究人员希望这项研究能提供基于机制的分子疗法，从而真正减缓或抑制帕金森疾病的进展。帕金森疾病的症状包括随着时间推移而恶化的多种运动和认知功能缺陷，其是由产生化学信使多巴胺的神经元死亡所造成的，目前使用诸如左旋多巴（L-dopa）等药物疗法主要集中在替代这些多巴胺能神经元死亡时所丢失的多巴胺。

在过去20年里，研究人员将这些细胞的死亡与病理性形式的α突触核蛋白的存在关联起来，α突触核蛋白是大脑组织中大量存在的一种正常蛋白质，然而，α突触核蛋白如何引起多巴胺能神经元死亡，至今研究人员并不清楚，为了阐明其所扮演的关键角色，研究者Dawson等人就利用接近标签技术（proximity labeling）结合质谱法来识别可能与小鼠和帕金森疾病神经元实验室细胞模型中的病理性α突触核蛋白相互作用的特殊蛋白质。

揭示帕金森疾病中的关键致病性蛋白 或有望帮助开发新型个体化疗法。

图片来源：Science Translational Medicine (2023). DOI:10.1126/scitranslmed.add0499

随后研究人员识别出了100个这样的蛋白质在这两种模型之间重叠，当他们根据功能对这些蛋白质进行分类时，他们发现，大多数蛋白质都在RNA的加工和翻译起始过程中发挥一定的作用，这是细胞制造新蛋白质所使用的关键过程；目前已知有多种蛋白质能与mTOR蛋白一起发挥作用，mTOR蛋白在调节蛋白质产生和分解蛋白质方面发挥着双重作用；研究人员对小鼠进行遗传修饰使其过表达病理性形式的α突触核蛋白，结果发现，这的确会通过激活mTOR来促使细胞增加蛋白质的合成。

当病理性的α突触核蛋白与另一种名为TSC2（结节硬化复合体2，tuberous sclerosis complex 2）的蛋白质结合时就会诱发这一过程，从而就能阻止TSC2与另一种名为TSC1的蛋白连接，而TSC1则能控制mTOR的功能；利用雷帕霉素（靶向作用mTOR的药物）来处理遗传工程化改造的小鼠，不仅能阻断帕金森疾病样小鼠产生过多的蛋白质，还能减缓人类帕金森疾病的一些疾病特征，比如行动缓慢、停滞的运动和握力减弱等。研究者Dawson表示，目前我们并不清楚增加蛋白质的产生是如何损伤多巴胺能神经元的功能的，这些蛋白质可能会堵塞关键的细胞通路，或者过量产生特定的蛋白质可能会对细胞有害，目前我们正在计划在未来研究中对这一问题进行具体分析。

与此同时，研究者认为，这些研究发现或许也为治疗人类帕金森疾病提供了新的靶点，比如，研究人员可能会开发出作用类似于雷帕霉素（目前用作抗排斥和抗癌药物）一样的药物，但其仅能在大脑中发挥作用从而保存多巴胺能神经元，且能避免患者产生不必要的全身副作用，或者通过靶向作用TSC2就能产生类似的效果。

综上，本文研究结果建立了帕金森疾病细胞和动物模型中由致病性α突触核蛋白所诱导的mRNA翻译失调与mTORC1通路激活之间的关联。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

MOHAMMED REPON KHAN,XILING YIN,SUNG-UNG KANG, et al. Enhanced mTORC1 signaling and protein synthesis in pathologic α-synuclein cellular and animal models of Parkinson's disease, Science Translational Medicine (2023). DOI:10.1126/scitranslmed.add0499