Cell综述深度解读白介素-17：一种神秘的社会细胞因子！

2020年5月28日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Cell上题为“Interleukin-17： A Social Cytokine”的综述文章中，来自美国基因泰克公司的科学家们对名为白介素-17（Interleukin-17）的社会细胞因子进行了论述；一些患有自闭症谱系障碍（ASD）的儿童在出现炎症伴随的发热时会表现出机体行为的改善，但目前研究人员对其中的机制知之甚少；近日一篇刊登在Nature杂志上的研究报告中，研究者Reed等人就通过研究发现，在炎症过程中，白介素-17（IL-17）的产生会促进神经发育障碍小鼠模型的社交行为。

图片来源：Casper C.Hoogenraad，et al. Cell doi:10.1016/j.cell.2020.03.060

在过去几十年里，我们了解到，在母体子宫内的短暂时间可能会影响个体在以后生活中的整体健康状况；不同的流行病学研究表明，孕期母源性的感染和炎症与后代疾病风险增加直接相关，特别是，大脑发育期间定时的炎症会对个体后期的认知能力产生巨大的影响，最近的研究结果表明，母源性的免疫激活（MIA，maternal immune activation），特别是白介素-17（IL-17）是促进小鼠后代神经发育异常的关键因素；相比之下，一些ASD患儿的母亲可能已经注意到了孩子行为的改善，其中包括社会互动症的缺乏等，部分可能是炎症导致；这就表明，炎症在调节机体社会行为上扮演着相反的角色，这取决于其发生的时间，无论是在胚胎发育阶段或是成年早期阶段等。如今，研究人员利用小鼠神经发育障碍的遗传和环境模型进行研究后首次发现，系统性的炎症和IL-17的产生能通过直接影响大脑的神经活性来挽救机体的社会行为缺陷。

研究者首先利用脂多糖（LPS）模拟感染伴随体温升高，来探索与发烧相关的社会行为缺陷能够得到挽救的机制，LPS能够暂时挽救MIA后代（并非对照后代）中三室社会行为测试所测定的社会行为，这种社交能力测定法能够测量调查一个社会对象（同种雄性）和一个无生命对象所花费时间的百分比；研究者能够在年轻和老年小鼠机体中观察到LPS所诱导的挽救现象，这就表明这或许是一种普遍现象而并不局限于成年早期，然而，用于研究社交障碍的遗传工程化小鼠模型（GEMMs）并没有从LPS疗法中获益，随后研究者深入探究了发烧自身在观察到的行为挽救中所扮演的关键角色。他们发现，在没有全身性炎症的情况下，调节负责诱导体温上升的下丘脑神经回路并不会促进MIA后代的社会行为偏好，相关研究就表明，急性发热本身或许并不是LPS诱导的挽救的主要驱动力。

此前研究人员证实，成年MIA后代会表现出一定的皮质异常，其会优先定位于包括主要体觉皮质区（S1DZ）的粒化不良区域，大脑皮层中该区域会介导MIA诱导的行为异常，与对照组相比，S1DZ中的Fos+活性神经元的数量增加或许就是大脑皮层表型的特征，S1DZ神经活性的减少可以极大地挽救MIA诱导的机体社会行为的缺失，与此结果一致的是，MIA后代在LPS疗法后S1DZ中的神经活性会发生下降；神经活性的失调和兴奋-抑制平衡的缺失目前已经在多种自闭症小鼠模型中被描述，并与ASD发生直接相关，研究者Reed还在GEEMs患者的S1DZ中发现了神经活性的增加，这就表明，皮质回路的缺陷是社交障碍的主要原因，基于这一观点，S1DZ中神经元活性的局部抑制会挽救GEEMs个体的社会行为缺陷，这就类似于MIA的后代，相关研究结果表明，皮质活性的改变是一种共同的机制，其负责控制环境和遗传小鼠模型的社会行为。

图片来源：Casper C.Hoogenraad，et al. Cell doi:10.1016/j.cell.2020.03.060

目前主要的问题就是，系统性的LPS如何影响中枢神经系统的神经活性，LPS会增加大量炎性细胞因子的产生，包括IFN、IL-6、TNF-和IL-7，值得注意的是，IL-17是MIA后代机体中唯一显著上调的细胞因子，而其再对照小鼠或GEMMs个体中则没有；此外，IL-17的受体亚单位（IL17RA）在S1DZ的皮质神经元中会发生表达，这就提示，MIA后代在接受LPS治疗后IL-17的水平会升高，这或许会直接降低大脑的神经活性，从而恢复机体的社交行为，此外，在S1DZ中直接给予重组IL-17就足以增加MIA后代和GEMMs的社会行为。相关研究结果表明，IL-17会通过客服S1DZ神经元过度活跃的原始原因来挽救机体的社会行为，与此同时，IL-17a也被证明能直接对神经元发挥作用从而调节秀丽隐杆线虫的反应，那么IL-17单独就能介导LPS驱动的行为挽救吗？为了回答这个问题，研究者发现，抗IL-17阻断抗体和IL17RA敲除小鼠如何抑制LPS所诱发的社会挽救，为IL-17通路在MIA后代小鼠社会行为中的主导作用提供了令人信服的证据，总之，相关研究证据揭示了一种新型的神经-免疫机制，即在炎症期间IL-17的产生能通过直接影响神经活性来挽救机体社会行为的缺陷。

研究人员揭示了神经系统和免疫系统之间密切关系的相关性，同时对未来治疗神经发育障碍的治疗性措施进行了广泛讨论，靶向作用S1DZ中IL17RA+神经元的活性或能帮助开发新型疗法治疗ASD相关的行为症状，此外，重组IL17或许也能作为开发神经发育障碍治疗性干预措施的潜在靶点。然而，在人类机体中干预IL17/IL17RA信号通路或许会伴随自杀风险的增加，这就为揭示复杂人类行为带来了一定困难；理解神经发育障碍中IL17/IL17RA通路特征的其它研究或许也能帮助识别出症状可能在暴露IL-17后得到改善的患者。对于未来开发新型的干预措施，另一个需要考虑的问题就是LPS介导的社会挽救行为会在治疗后72小时会消失；在这种情况下，研究者可以考虑采用基因治疗方法，即在中枢神经系统中局部运输IL-17，这或许会绕过持久性，但也可能不需要安全的信号。最后研究者表示，本文研究结果或为开发新型治疗性措施来靶向作用于ASD相关的行为症状提供新的思路。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Casper C.Hoogenraad，Lorena Riol-Blanco. Interleukin-17: A Social Cytokine Cell,30 April 2020, Pages 517-519 doi:10.1016/j.cell.2020.03.060