Nat Immunol：局部递送靶向CD45的细胞因子可提高肿瘤治疗效果并减少毒性
来源：swu tans 2024-08-25 09:30
该研究证明了通过局部靶向递送细胞因子，能够有效增强肿瘤消退率，并诱导强大的系统性抗肿瘤免疫反应，同时保持较低的毒性，显示出良好的临床应用前景。
细胞因子是一类小型蛋白质，在免疫信号级联反应中起着关键的调节作用。由于它们在淋巴细胞中的多功能作用，细胞因子长期以来被认为是有前景的癌症免疫治疗剂。系统性给药的细胞因子是强效的免疫治疗药物，但可能会引起严重的剂量限制性毒性。
IL-2是第一个对晚期癌症有效的免疫治疗方法，作为一种单药疗法，在转移性黑色素瘤中引发了17%的总体反应率。尽管有临床验证，但剂量限制性毒性极大地阻碍了细胞因子在肿瘤学中的临床应用。这可以归因于为达到有效的肿瘤浓度，必须给予高剂量的治疗，这些高剂量会触发系统性淋巴细胞的激活。为了解决这一问题，研究人员设计了能够在局部给药后滞留于肿瘤内的细胞因子。然而，尽管这些肿瘤局部的细胞因子能够诱导已处理病灶的消退，但对于远端未处理肿瘤的反应通常较为温和。
近日，来自MIT的Darrell J. Irvine和K. Dane Wittrup团队在 Nature Immunology上发表题为Local delivery of cell surface-targeted immunocytokines programs systemic antitumor immunity 的文章。这篇文章介绍了一种创新的免疫治疗策略，通过靶向CD45的局部递送免疫细胞因子（αCD45-IL-15和αCD45-IL-12），有效地增强了肿瘤局部和系统性免疫反应，显著提高了肿瘤消退率，同时减少了全身性毒性，为癌症免疫治疗提供了一种新的、安全有效的途径。
作者设计并合成了针对CD45的免疫细胞因子（αCD45-IL-15和αCD45-IL-12），这些细胞因子通过抗体与CD45融合，以增强其在肿瘤局部的滞留和信号传导效果。这些靶向CD45的免疫细胞因子能够有效地滞留在肿瘤和引流淋巴结中，并且延长了信号传导时间，从而增强了T细胞的效应功能。
接下来作者在小鼠模型中进行体内实验。在MC38结直肠癌和B16F10黑色素瘤小鼠模型中，作者将这些免疫细胞因子局部注射到肿瘤中，并通过荧光标记和流式细胞术分析其在肿瘤和引流淋巴结中的分布和作用。CD45靶向的免疫细胞因子在肿瘤和引流淋巴结中表现出更长时间的滞留和更强的信号传导效果，相比非靶向的细胞因子，这种治疗显著提高了肿瘤的消退率。
通过检测T细胞的增殖、分化及相关的信号传导途径（如STAT5的磷酸化），团队分析了免疫细胞因子的作用效果，并用RNA测序和基因表达分析用于研究治疗后T细胞的基因表达变化。αCD45-Cyt（αCD45-IL-15和αCD45-IL-12）治疗诱导了T细胞的强效反应，尤其是在引流淋巴结中，T细胞表现出类似于急性抗病毒反应的基因表达特征，这种增强的效应T细胞反应有助于肿瘤的消退。
作者又测试了αCD45-Cyt治疗对局部处理的肿瘤和未处理远端肿瘤的影响，并评估了其引发的系统性抗肿瘤免疫反应。分析显示这种局部治疗不仅能够消退处理过的肿瘤，还通过诱导强大的系统性免疫反应使未处理的远端肿瘤也发生消退。
最后作者进行安全性评估。通过监测小鼠体重和健康状况，评估了联合使用IL-12和IL-15的毒性和安全性。相比传统的全身性细胞因子疗法，αCD45-Cyt治疗展示出更好的安全性，在实现显著抗肿瘤效果的同时，表现出较低的毒性。
该研究证明了通过局部靶向递送细胞因子，能够有效增强肿瘤消退率，并诱导强大的系统性抗肿瘤免疫反应，同时保持较低的毒性，显示出良好的临床应用前景。
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