中国科学家用自主研发的抗癌药，对抗更难缠、更要命的“男性杀手”

“只要一个男人活得足够久，他就很难逃过前列腺癌。”

这句广为流传的话凸显了前列腺癌的凶猛。事实上，在80岁以上的男性中，70%的人身体中存在一定数量的前列腺癌细胞。在美国，6位男性中，就有1位在一生中会遭遇前列腺癌^[1]。

好消息是，中国男性前列腺癌的发病率远远低于西方。美国前列腺癌发病率为75.7/10万，位居男性癌症发病率首位；而中国仅为6.47/10万，位居第六，相差可谓巨大^[2]。

但坏消息是，中国前列腺癌的死亡率远高于美国。造成这种差距的主要原因之一是确诊时的分期。美国前列腺癌初诊患者中仅有7%为转移性疾病^[3]，而我国这一数据则为50%左右^[4]。

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1942年，离化疗问世还有7年。

这一年，加拿大籍美国外科医生Huggins和他的学生Hodges，在著名期刊 Cancer Research上发表了一篇划时代的论文^[5]。

他们的研究显示，用手术切除睾丸或者用雌激素拮抗雄激素，可以延缓转移性前列腺癌的进展，同时表明，雄激素在前列腺癌的发展中起着至关重要的作用。Huggins也因此于1966年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

以雄激素及其受体为靶点的药物开发思路

Huggins的伟大研究让前列腺癌的治疗进入了与雄激素对抗的新纪元，并随之产生了三个技术路线。第一是雄激素剥夺治疗（ADT)，直接抑制睾丸合成雄激素；第二是CYP17酶抑制剂，抑制雄激素合成过程中的必需酶；第三是雄激素受体（AR）拮抗剂，与雄激素竞争性地结合AR，阻止癌细胞的增殖。

这其中，研究最为火热的当属AR拮抗剂。

在前列腺癌的治疗中，AR的确是一个绝佳的靶点。在Huggins之后，几十项前瞻性分析都证明，雄激素与AR结合是前列腺癌发展的重要驱动力，并且几乎所有的前列腺癌病例AR均为阳性^[6]。

烈火烹油的研究很快转化为临床成果。1985年左右，全球首个第一代AR拮抗剂氟他胺上市。十年后，第二款一代AR拮抗剂比卡鲁胺上市^[7]。

比卡鲁胺衍生自氟他胺，这两款药物可谓是同胞兄弟，但比卡鲁胺对AR的亲和力要比氟他胺高4~5倍，药效更强，成为第一代AR拮抗剂的主流。但不幸的是，持续暴露于比卡鲁胺会导致AR配体结合域W741发生突变，将比卡鲁胺转化为激动剂，发挥和雄激素类似的功能，最终造成治疗失败^[8]。

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为第二代AR拮抗剂开山的是两位大牛科学家：纪念斯隆凯特琳癌症中心的Charles Sawyers，和加州大学洛杉矶分校的Michael Jung，他们通力合作研发出了全球首个第二代AR拮抗剂恩扎卢胺。值得一提的是，Sawyers还曾因参与格列卫的开发，而获得了拉斯克奖。

数据显示，恩扎卢胺对AR的亲和力是比卡鲁胺的8~10倍^[9]，并且可以抑制AR核转位。更重要的是，恩扎卢胺在一系列测试中均未发现激动剂现象。

2012年，恩扎卢胺被FDA批准上市，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC)^[10]。2018年，第二款二代AR拮抗剂阿帕他胺也获批上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC)^[11]。2019年，第三款二代AR拮抗剂达罗他胺获批上市，适应症为nmCRPC^[12]。

第二代AR拮抗剂无疑将治疗标准推到了一个新的高度，但并非完美无缺。

在恩扎卢胺的1/2期研究中，3 名患者发生癫痫^[13]。在3期AFFIRM研究中，恩扎卢胺组有5名患者（0.6%）发生癫痫，而安慰剂组未发生癫痫^[14]。同样在3期ENZAMET研究中，恩扎卢胺组有7名患者（1%）发生癫痫，安慰剂组未发生癫痫，同时，恩扎卢胺组临床显著性疲劳也更常见（25% vs 14%）^[15]。后续的研究发现，恩扎卢胺的中枢神经毒性可能与GABAa的拮抗活性以及血脑屏障穿透性相关^[16]。

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阿帕他胺虽然在中枢神经毒性方面有所改善，但并未完全杜绝癫痫。在3期SPARTAN研究中，仍然有2名患者（0.2% ）发生了癫痫，而安慰剂组无癫痫发生。同时，阿帕他胺组的疲劳发生率相较安慰剂组也更高（30.4% vs 21.1%）。除此之外，阿帕他胺组的皮疹发生率也远高于安慰剂组（23.8% vs 5.5%）^[17]。

世界上有没有完美的小分子药物呢？或许有，但绝不可能一击命中。

2009年，Charles Sawyers和Michael Jung带领的团队，在顶级期刊《科学》上发表文章，解密了恩扎卢胺的发现过程。

他们首先筛选了一种先导化合物——非甾体激动剂 RU59063。随后对 RU59063的结构做了调整，将激动剂转变为拮抗剂。此后，他们又测试了近两百个结构优化方案，最后选定了MDV3100和RD162两款候选化合物。鉴于MDV3100具有更好的成药性，研究团队选定MDV3100进行临床试验^[9]，成为最终的恩扎卢胺。

仍然是Sawyers和Jung团队，他们在不久之后，又基于前述的候选化合物，经过结构优化，获得了一种新的小分子ARN-509，也就是阿帕他胺^[18]。

几款AR拮抗剂的分子结构

就在恩扎卢胺上市后的第二年，中国恒瑞医药的科学家看到了进一步寻找完美小分子的机遇。

“恒瑞在瑞维鲁胺立项的时候，主要有两个愿景，第一，我们希望开发出中枢神经安全性更高的药物；第二，我们希望提高前列腺癌创新药在中国的可及性和可负担性。”恒瑞全球研发总裁张连山告诉奇点网。

恒瑞的科学家以MDV3100为先导化合物，制定了几项重要的结构优化目标：最大程度降低药物的血脑屏障通透性，尽可能避免中枢神经毒性；进一步优化药物的药代动力学（PK）特征；尽可能提升小分子的成药性。

在设计之初，研究团队发现，恩扎卢胺在动物体内的主要代谢途径是氧化、脱甲基及水解反应，而其代谢物和原型药物活性相当。进一步发现，MDV3100脱甲基和水解代谢反应的位点主要在分子末端的N-甲基酰胺基团上。这意味着，这个尾链片段允许有较大的改动，在不影响药物活性的情况下，还可以减少临床上的活性代谢物，简化后续的研究。

同时，为了达到进一步降低中枢神经系统副作用的目的，增强分子的极性，降低药物的血脑屏障通透性，也是立项初始的重要目标。

先导化合物结构分析（恒瑞供图）

在此基础上，研究团队先后对先导分子的左侧疏水性基团、中心母核片段和右侧尾链片段分别进行优化，重点放在对右侧的N-甲基苯甲酰胺基团的修饰和优化上。

首先，去掉尾链的N-甲基酰胺基团，引入代谢稳定的杂环氧基，得到第1个候选化合物。这款化合物体外活性与恩扎卢胺接近，但其疏水性常数(clogP)较高，hERG抑制作用较强，且大鼠口服吸收差，因此没有继续评价。

候选化合物1（恒瑞供图）

需要说明的是，clogP高意味着化合物的亲脂性高，往往导致低水相溶解度和口服吸收利用度差。而hERG抑制性是早期发现阶段评价药物心脏毒性最重要的指标。

接下来进入第二轮优化。在第1个候选化合物的杂环氧基上引入羟基取代基，得到了第2个候选化合物。这款化合物体外活性略优于恩扎卢胺。与候选化合物1相比，分子极性增加，ClogP降低，hERG抑制作用也大大降低，同时大鼠口服吸收利用度也有了大幅提升。

美中不足的是，这款化合物结构较为复杂，分子中含有两个手性中心，合成难度高，在药物的可开发性上不是很优异。

候选化合物2（恒瑞供图）

接着进一步优化。这次研究人员将第2个候选化合物的杂环基开环，得到了最终的化合物瑞维鲁胺（SHR3680）。瑞维鲁胺体外拮抗活性略优于恩扎卢胺，也没有AR激动活性，hERG抑制也进一步下降。

更重要的是，瑞维鲁胺在小鼠脑组织中药物浓度与血药浓度比值远低于恩扎卢胺(MDV 3100：0.607-0.773，SHR3680：0.159-0.198 )^[19]，且对GABAa的拮抗作用弱，因此诱导癫痫发作的可能性更小。

最后，瑞维鲁胺仅有一个手性中心，其手性原料简单易得，药物可开发性更强。

瑞维鲁胺分子结构（恒瑞供图）

回顾整个分子结构的优化过程，就会发现，双羟基的引入，非常巧妙地达成了设计之初的几个目标。

首先，双羟基的引入，各主要作用基团相互作用基本保留，叔醇羟基和靶点Leu-880形成额外的氢键作用，体外活性略优；从安全角度出发，引入双羟基的基团，会增大分子极性，提高水溶性，降低血脑屏障的通透能力，从而降低癫痫及其他中枢神经系统副作用的风险；同时，增大极性有利于改善hERG抑制性，降低心血管风险。

其次，从药物代谢位点出发，改变代谢位点，减少其代谢清除，提高了同剂量条件下原型药物的暴露水平；同时，水溶性的增加，也提高了药物暴露水平，更适合开发普通制剂；原料易得，合成简单。

瑞维鲁胺优异的理化和生化特性，也体现在了最终的药代动力学数据上。

恩扎卢胺、阿帕他胺以及达罗他胺三款药物的批准剂量分别为160 mg qd，240 mg qd和600 mg bid，瑞维鲁胺的临床推荐剂量为240 mg qd。

在稳态下，瑞维鲁胺的药物体内总暴露量曲线下面积（AUC）为 649  μg*h/mL^[19]，恩扎卢胺为321.5 μg*h/mL^[20]，阿帕他胺为100 μg*h/mL^[21]。而每次600mg，一天给药两次的达罗他胺稳态AUC为105.6 μg*h/mL^[22]。可见，在临床剂量下，瑞维鲁胺具有很高的药物暴露水平。

瑞维鲁胺的药物消除半衰期为4天，恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺的药物消除半衰期分别为5.8天、3 天、以及20小时。可以看出达罗他胺半衰期相对较短，再加上其空腹口服生物利用度仅为30%（和食物同服能提高2-2.5倍），因此需要较高的剂量和更频繁的给药次数。

那么，经过这一系列的优化，瑞维鲁胺的中枢神经安全性如何呢？

瑞维鲁胺1/2期研究显示，接受治疗的197 名患者均未报告任何级别的癫痫发作，精妙的药物优化设计转化成了可见的临床获益^[19]。

2018年6月，瑞维鲁胺启动首个3期研究，适应症为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。相较于阿帕他胺的同类关键研究，瑞维鲁胺的研究设计有三点不同，第一是研究人群仅限高肿瘤负荷患者，因为这个群体的预后更差，对新治疗的需求也更大；第二，研究的对照组是比卡鲁胺，而非安慰剂，这是因为，在研究启动时，比卡鲁胺为国内临床上广泛可及的标准治疗药物选择；第三，研究纳入了大量中国患者，为中国临床使用提供更坚实的证据。

基于这项3期研究的初步结果，2021年10月，瑞维鲁胺向国家药监局递交了首个上市申请，并被纳入优先审评审批程序，该研究的完整结果将在今年ASCO年会上以口头汇报的形式进行首次公布。2021年，瑞维鲁胺又启动了第二个关键3期研究用于高危局限性前列腺癌患者的围手术期治疗，这是全球第二个新型AR拮抗剂围手术期治疗前列腺癌的国际多中心关键研究。

我们也期待在不久的将来，国产创新药瑞维鲁胺能够为中国前列腺癌患者带来更多获益。

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【21】NDA/BLA Multi-Disciplinary Review and Evaluation NDA 210951 ：Erleada (apalutamide)

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