JEM：彭敏团队发现全新的类永生化功能性T细胞，可用于开发更强的CAR-T细胞
来源：生物世界 2024-04-03 10:18
该研究发现了一种全新的T细胞状态——TIF。TIF具备类似于iPSC那样接近于无限的自我更新能力，同时完整保留了成熟T细胞的生理功能，具有重要的理论和应用价值。
清华大学基础医学院彭敏副教授团队在 Journal of Experimental Medicine 期刊发表了题为：Induction of immortal-like and functional CAR T cells by defined factors 的研究论文。
该研究报道了一种全新的T细胞状态——类永生化功能性T细胞（Immortal-like and Functional T cells），简称TIF。TIF具备类似于诱导多功能干细胞（iPSC）那样接近于无限的自我更新能力，同时完整保留了成熟T细胞的生理功能，具有重要的理论和应用价值。
为了解决上述难题，彭敏课题组通过两轮筛选发现了基因组中一个奇妙的基因敲除组合——Bcor和Zc3h12a。在CAR-T细胞中同时敲除这两个基因，而不是单个基因敲除，使得CAR-T细胞在获得类似iPSC那样无限的干性，同时保留了T细胞的生理功能。这种T细胞被命名为类永生化功能性T细胞，简称TIF。临床上常用的CD19 CAR-T细胞被诱导为TIF后（简称CAR19TIF），表现出了接近无限的干性。在检验哺乳动物细胞干性金标准的连续传代实验中，CAR19TIF在无需任何预处理的条件下可连续传代6次不表现出任何耗竭的迹象（图1）。而类似的条件下造血干细胞（HSC）仅能连续传代3-5次，因而CAR19TIF的干性远超HSC，更接近iPSC。
图1.CAR19TIF具有超强的干性
图2.CAR19TIF具有超强的功能性
CAR19TIF表现为CD44hiCD62LhiPD-1hiCX3CR1hiFSClow，同时具备干性和功能性的特征，这与之前报道的长寿命T细胞，包括记忆性T细胞（TCM），干细胞样记忆性T细胞（TSCM）以及耗竭前体T细胞（TPEX）等均有显著差异。此外，CAR19TIF和近期报道的ISTC（CD62LnegTCF1intTIM-3hi）也有明显差异。因此，TIF代表了一种全新的T细胞状态。其中，CAR19TIF的细胞大小（cell size）显著小于初始T细胞（naïve T cells），这一特征是所有其它T细胞都不具备的。与其细胞大小对应，CAR19TIF在清除靶细胞后进入一种代谢冬眠的状态，其营养物质的摄取和代谢活性显著低于初始T细胞。这打破了长寿命T细胞线粒体活性增加这一常见观点，进一步显示出CAR19TIF的不同之处。
在各种肿瘤模型中，基于TIF的CAR-T细胞均表现出了显著的抗肿瘤效应，并延长小鼠的生存时间（图3）。最后，TIF也可在人的T细胞中诱导，并表现出和小鼠TIF细胞类似的特征。
图3.CAR19TIF和EGFRTIF具有显著的抗肿瘤功能
总之，该研究发现了一种全新的T细胞状态——TIF。TIF具备类似于iPSC那样接近于无限的自我更新能力，同时完整保留了成熟T细胞的生理功能，具有重要的理论和应用价值。
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