《自然》：癌细胞自掘坟墓！科学家发现，癌细胞中竟有一条正常细胞不存在的制毒通路，阻断可让癌细胞毒死自己

近日，麻省大学医学院的Dohoon Kim团队在《自然》期刊上发表最新研究，找到了肿瘤细胞解毒自救的神秘药方。

他们发现，具有细胞毒性的代谢产物UDPGA在肿瘤细胞中大量合成，然而精明的肿瘤细胞同时还表达着高水平的代谢酶UXS1，这种酶可以降解UDPGA，避免毒物积累，帮助肿瘤细胞解毒。阻止肿瘤细胞表达UXS1，可以增加其对化疗的敏感性[1]。

论文首页截图

细胞代谢过程中，难免会产生一些有毒的副产品，危害细胞生存。比如我们熟悉的甲醛，在大脑中可由叶酸主链氧化分解所产生。

为防止有毒代谢物的异常积累造成损伤，细胞利用代谢酶对其进一步降解或通过分泌排出等方法来处理。对此，三年前， Dohoon Kim团队提出一个有趣的观点，称之为“厨房水槽”模型（Kitchen sink model）[2]。

在“厨房水槽”模型中，合成有毒代谢物的酶是“水龙头”，分解有毒代谢物的酶则是“排水管”。参考下面这张图，当水龙头和排水管都打开（即表达酶活）时，水槽里水位始终不会过高，有毒代谢物在细胞内维持无毒水平。

Kitchen sink模型[2]

对应到这项研究中，代谢酶UXS1是排水管，UDP-葡萄糖脱氢酶（UGDH）是水龙头，UDP葡萄糖醛酸（UDPGA）属于是那有毒的水。

具体来看，Dohoon Kim团队先是利用DEPMAP数据库，评估不同肿瘤细胞系对代谢酶的依赖程度。结果发现，代谢酶UXS1在富含UDP-葡萄糖脱氢酶（UGDH）的肿瘤细胞中高表达且对其生存必不可少，对其它肿瘤细胞的生存则可有可无。当UXS1表达缺失时，UGDH高水平的肿瘤细胞发生细胞周期异常和细胞凋亡，过表达UXS1可以逆转。

进一步研究表明，UXS1表达缺失对肿瘤细胞造成的毒性影响，主要归因于UDPGA的过量积累。

UGDH代谢合成的UDPGA在细胞中积累后，能够显著改变高尔基体的功能和形态，阻碍EGFR等细胞表面受体的糖基化修饰过程以及向细胞膜的运输，干扰细胞信号传导，促使细胞凋亡。

代谢酶UXS1便是通过清除UDPGA来保护细胞免于毒性。与此同时，UDPGA水平下降还可构成负反馈信号，限制“水龙头”的输出，抑制UGDH合成UDPGA。

UXS1的机制

小鼠实验结果显示，在UGDH高表达的肿瘤中，敲除UXS1能够明显减缓肿瘤的生长速度并延长生存时间；而在UGDH低表达的肿瘤中则没有这种效应。

另外，UGDH在肺癌、乳腺癌等多种癌症类型中表达较高，而在正常组织中表达较低。也就是说，UXS1的靶向治疗对肿瘤细胞具有特异性，对正常细胞无害。

不仅如此，研究者们发现，UGDH高表达与肿瘤细胞对紫杉醇、吉西他滨、多柔比星等化疗药物的耐药性相关。在小鼠实验中，敲除UXS1与化疗（顺铂）具有协同作用，抑制肿瘤生长。

这些结果支持，对于UGDH高表达或具有化疗耐药性的肿瘤来说，UXS1可作为理想的肿瘤靶点。

UXS1、UGDH水平与化疗耐药

总体来说，Dohoon Kim团队找到了肿瘤细胞的一个致命弱点——用于降解有毒代谢物的代谢酶UXS1。

看来，除了直接给肿瘤细胞下药，抢走解药也是个不错的抗癌思路！

参考文献：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06676-3

[2]Lee N, Spears ME, Carlisle AE, Kim D. Endogenous toxic metabolites and implications in cancer therapy. Oncogene. 2020 Aug;39(35):5709-5720. doi: 10.1038/s41388-020-01395-9. Epub 2020 Jul 24.