Cancer Res：MAP3K7-IKK炎症信号调节AR蛋白降解和前列腺癌进展

雄激素受体(AR)是前列腺癌(PCA)的主要生存因素。炎症与许多癌症类型有关，包括前列腺癌。MAP3K7(又称TAK1)及其下游的IκB激酶β(IKKβ)被促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α激活，刺激NFκB生存通路。矛盾的是，MAP3K7在人类前列腺癌中经常被缺失。本研究揭示了炎症激活的MAP3K7-IKKβ轴在降解AR蛋白方面先前未知的肿瘤抑制功能。此外，作者认为AR蛋白的异常升高可能是MAP3K7缺陷性前列腺癌的一个预后生物标志物和治疗靶点。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34158377/

前列腺癌(Pca)是西方国家最常见的男性恶性肿瘤，也是男性癌症死亡的第二大原因。炎症与前列腺癌的发病有关。越来越多的证据表明，炎症环境和肿瘤细胞产生的促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)促进了下游致癌核因子κB(NF-κB)的激活和癌细胞的存活。鉴于炎症在前列腺癌发生发展中的重要性，介导NF-B活化的信号通路已成为前列腺癌化学预防和治疗的靶点。虽然使用抗炎药物进行了合理化的化学预防试验，但结果好坏参半，强调了研究炎症在前列腺癌中作用机制的重要性。

MAP3K7是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，又称转化生长因子β激活激酶1(Tak1)，是MAP激酶信号通路的重要组成部分。MAP3K7也是炎症信号转导的关键介质之一，可被肿瘤坏死因子α、转化生长因子β和脂多糖激活。在这些细胞因子的刺激下，MAP3K7可以与TAK1结合蛋白1(TAB1)、TAB2和TRAF6形成复合物，促进IκB激酶(IKK)复合物及其下游靶向NF-κB的活化。MAP3K7基因也与人类癌症(如PCa)有关，因为在患者的PCa中，超过10%的Pca中MAP3K7基因缺失。然而，MAP3K7缺失在PCa发病机制中的确切作用仍不清楚。

雄激素受体(AR)是类固醇激素核受体家族中的一员，在前列腺癌的发生和发展中起着重要作用。作为前列腺动态平衡的关键调节因子，AR蛋白水平和活性受到翻译后修饰的精确调控，包括磷酸化、乙酰化、总甲基化、甲基化和泛素化。与其他转录因子相似，AR蛋白受到泛素-蛋白酶体途径的严格调控。E3泛素连接酶如MDM2、C-末端热休克蛋白相互作用蛋白(CHIP)和SIAH参与控制AR在基础或应激条件下的稳定性和活性。

促炎细胞因子肿瘤坏死因子α诱导AR降解的假说模型

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34158377/

在本研究中，作者证明了促炎细胞因子TNF-α诱导AR蛋白多泛素化和蛋白酶体降解。通过建立前列腺特异的Map3k7基因敲除小鼠，作者证明了Map3k7的缺失增加了小鼠前列腺中AR蛋白的水平和活性。作者还发现，MAP3K7的下游效应因子IKKβ与AR相互作用，并以一种依赖于β-TRCP E3连接酶的方式促进AR的降解。作者进一步证明，在炎症条件下，阻断AR降解可增强体外和去势小鼠的AR活性和PCA细胞的生长。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zhenlin Huang et al. MAP3K7-IKK inflammatory signaling modulates AR protein degradation and prostate cancer progression. Cancer Res. 2021 Jun 22; canres.4194.2020.