Nature：揭示细胞分裂期间断裂的DNA片段重新组装的新机制

健康的细胞努力保持我们的DNA的完整性，但是有时在细胞分裂过程中，一条染色体会与其他染色体分离并发生断裂。随后，这些微小的DNA片段在新的细胞中以随机的顺序重新组合，有时会产生致癌的基因突变。

这种染色体破碎和重新排列被称为染色体碎裂（chromothripsis），发生在大多数人类癌症中，特别是骨骼、大脑和脂肪组织的癌症。染色体碎裂现象在十多年前首次被描述，但科学家们并不了解漂浮的DNA片段如何能够重新组合起来。

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员解答了这个问题，发现染色体碎裂后的DNA片段实际上被拴在一起。这使它们能够在细胞分裂期间作为一个整体迁移，并被其中的一个新的子细胞重新捕获，在那里它们以不同的顺序重新组装。相关研究结果于2023年6月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Mitotic tethering enables inheritance of shattered micronuclear chromosomes”。

论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学系主任Don W. Cleveland博士说，“这类似于一个被砸碎的汽车挡风玻璃，这种安全玻璃的设计是为了让所有的碎块保持原位。我们在这项新的研究中所做的是找到这样的安全玻璃并确定它的几个核心成分，我们如今可以将它们作为治疗靶标进行探索。”

当染色体断裂并重新排列时，这可以以多种方式启动或加剧癌症。比如，如果一个肿瘤抑制基因在这个过程中被破坏，细胞将变得更容易形成肿瘤。

在其他情况下，染色体上通常不相近的基因会突然拼接在一起，产生一种新的致癌融合蛋白。在染色体碎裂期间，许多这样的变化同时发生，而不是逐渐发生，从而加速了癌症产生或它的治疗抵抗性。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06216-z。

既然这些作者确定了这一过程中的一个早期步骤---将破碎的DNA片段拴在一起---他们想知道他们是否能阻止这一过程。通过破坏这种拴系，他们可能会阻止重新排列的染色体的形成，从而减少可能携带致癌突变的细胞数量。

为了做到这一点，论文第一作者Prasad Trivedi博士设计了一种拴系蛋白的改良版，以便他能按要求诱导它的破坏。当他这样做时，这种拴系复合物解体了，断裂后的DNA片段没有聚集，所产生的细胞显示出存活率下降。

这些作者提出，这种拴系复合物中的蛋白，特别是CIP2A（cellular inhibitor of PP2A），可能是染色体不稳定肿瘤的一种有吸引力的治疗靶标。

Cleveland说，“染色体护理和修复过程在许多方面促成了癌症，因此我们越了解它如何起作用，我们就能更好地对它进行微调以治疗癌症。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Prasad Trivedi et al. Mitotic tethering enables inheritance of shattered micronuclear chromosomes. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06216-z.

2. Tethering of shattered chromosomal fragments paves way for new cancer therapies
https://medicalxpress.com/news/2023-06-tethering-shattered-chromosomal-fragments-paves.html