《Advanced Science》揭示CASP3/GSDME介导的滋养细胞“凋亡-焦亡”切换，引发早发型子痫前期炎症风暴

胎盘源性妊娠并发症的发生常与胎盘滋养细胞异常凋亡及过度炎症信号激活相关。目前，胎盘炎症信号的具体启动机制尚未完全阐明。传统观点认为，细胞凋亡过程并不引发炎症反应；然而，近年来的研究揭示了细胞焦亡在炎症调控中的重要作用，并提示凋亡向焦亡的转化可能构成胎盘炎症信号产生的关键起始环节。

2026年1月12日，广州医科大学第三附属医院张爽研究员、陈敦金教授、陈兢思主任以及厦门大学王海滨教授联合团队在Advanced Science 在线发表题为Caspase-3/GSDME-mediated trophoblast pyroptosis and reciprocal macrophage polarization contribute to inflammation in early-onset preeclampsia的研究论文。

该研究利用人源胎盘类器官与小鼠孕期模型，发现早发型子痫前期（EOPE）胎盘内滋养层高表达GSDME，使得CASP3激活后由滋养细胞由凋亡转为焦亡，释放IL-1β/IL-18/HMGB1，诱导绒毛内胎儿来源巨噬细胞向促炎性巨噬细胞极化；极化后的巨噬细胞反过来再驱动滋养层焦亡，形成正反馈炎症环路。

在体内药物筛选实验中，维生素D可特异性抑制CASP3-GSDME轴，阻断焦亡与后续巨噬细胞炎症反应，使孕鼠全身IL-1β/IL-18水平显著回落。该研究首次阐明“滋养层焦亡-巨噬细胞互作”是EOPE胎盘炎症暴发的关键开关，并证明通过调控滋养层细胞内在死亡程序即可在体内外实现抗炎症、抗子痫的干预效果，为临床个体化补充维生素D以预防子痫前期提供了直接机制依据。

子痫前期是妊娠期特有的严重并发症，每年造成约7.5万孕产妇死亡和50万婴儿夭折。其能够引发高血压、蛋白尿等一系列危害母体健康的临床症状，然而目前针对子痫前期的治疗手段只有终止妊娠，这对胎儿远期发育甚至存活都产生威胁。

既往研究已知EOPE胎盘存在过度凋亡，但凋亡通常被认为是“非炎性”的。深入研究胎盘中原本“安静”的凋亡过程是如何触发早发型子痫前期（EOPE）患者身上剧烈的系统性炎症风暴的，能够为子痫前期的防治提供新的思路。

患者早在孕早期血液中促细胞死亡的蛋白水平便异常升高。本研究进一步深入胎盘组织，发现其中执行细胞凋亡的关键酶CASP3异常活跃，同时，GSDME蛋白被显著切割——后者正是细胞发生另一种剧烈死亡形式“焦亡”的特征。，研究团队利用多种胎盘滋养层细胞模型展开实验。结果证实，这类细胞本身高表达GSDME蛋白。当它们接收到凋亡刺激信号时，被激活的CASP3会特异性切割GSDME。这一切割事件直接导致了细胞命运的转折：原本安静的程序性凋亡，转变成为伴随大量炎症因子（IL-1β/IL-18/HMGB1）释放的剧烈焦亡。

研究团队进一步揭示了早发型子痫前期病变中炎症持续放大与恶化的关键机制。发生焦亡的滋养层细胞，会驱动其周围的巨噬细胞转变为促炎状态，从而形成一个自我放大的“恶性循环”，不断加剧胎盘局部的损伤与炎症。这一通路在动物水平上也得到了验证。在野生型孕鼠模型中，人为激活CASP3-GSDME介导的滋养层焦亡，成功模拟出了类似子痫前期的全身性炎症状态。然而，在Gsdme基因敲除（Gsdme−/−） 的孕鼠中，同样的刺激却未能诱发显著的炎症反应。

在阐明疾病机制之后，如何阻断它成为了关键。研究团队通过大规模药物筛选发现维生素D，能够有效抑制滋养层细胞中GSDME的激活与焦亡的发生。研究首次完整揭示：在早发型子痫前期（EOPE）的发生发展中，CASP3切割GSDME所介导的细胞焦亡，是连接胎盘滋养细胞异常凋亡与过度炎症反应的核心机制环节。这一通路驱动了胎盘局部免疫微环境的恶性循环，并最终导致母体全身性炎症。

参考消息：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202516948