90后教授赵佳伟再发Cell论文，发现白血病全新遗传致病因子——CTR9

来源：生物世界 2024-01-16 09:26

这项研究通过稀有突变相关研究（RAVS）首次关注到过往研究认为在细胞内发挥抑癌作用的CTR9基因，在骨髓增殖性肿瘤中扮演着促癌作用并解析出其中的分子机制。

深圳理工大学（筹）、中科院深圳先进院医药所癌症免疫研究中心赵佳伟和哈佛大学波士顿儿童医院 Vijay Sankaran 等在 Cell 期刊发表题为：Inherited blood cancer predisposition through altered transcription elongation 的研究论文【1】。

该研究首次发现，CTR9（Cln Three Requiring 9）功能缺失是骨髓增生性肿瘤发生的关键因素，并解析其中关键分子机制——CTR9突变导致PAF1c（PAF1c, polymerase-associated factor-1 complex）释放出游离的PAF1-CDC73蛋白聚体，导致MLLT3趁虚而入捕获该分子二聚体形成转录超级延伸复合体（SEC，super-elongation complex）；SEC进而促进造血干细胞自我更新相关基因表达引发造血干细胞失控的无序增值，进而可能引发骨髓增生性肿瘤的发生。这些发现为恶性血液肿瘤的早期筛查、预防和治疗提供类有针对性的新方法。

该研究在大数据队列研究的基础上，独辟蹊径地采用稀有突变相关研究（RAVS，Rare variant association studies）鉴定出CTR9可遗传突变是潜在的骨髓增生性肿瘤发生的关键基因。采用生物信息学研究和实验研究（CRISPR、流式细胞等技术）相结合的方法解析出CTR9功能丧失作为诱发骨髓增生性肿瘤的潜在机制。该研究首次发现CTR9功能缺失导致人类骨髓增生性肿瘤发生的可能机制。为人类骨髓增生性肿瘤发病机制研究做出了突出贡献，并为血液肿瘤治疗提供了新的思路。

CTR9基因是伴随髓系恶性肿瘤的发生出现的可遗传突变没有被鉴定为肿瘤发生的关键基因，其表达的CTR9蛋白是RNA聚合酶相关因子聚合体1 （PAF1c）的支架蛋白，除CTR9之外，PAF1c还包含四个核心蛋白，分别是PAF1、RTF1、LEO1和CDC73。PAF1c的主要功能是维持细胞内RNA（主要是mRNA）转录起始后，RNA聚合酶在启动子近端区域延伸暂停，促进RNA的转录延伸以及调节增强子的活性。因此CTR9功能丧失会导致细胞内基因转录调控出现紊乱。大量研究已经证明了CTR9在维持细胞正常功能中扮演着重要的角色。

通过对UK Biobank中的793个髓系恶性肿瘤样本（Nmyeloid=793，其中NMPN=578、NAML=175、NMDS=135），166160个健康样本进行稀有变异分析后发现突变基因CTR9、CHEK2、AOX1、MCCC1和HBB等疾病发生显著相关基因。其中CTR9尤其特殊，尽管已有研究认为其在肾母细胞瘤和肝细胞癌中扮演抑制因子的角色，但是在髓系恶性肿瘤中，CTR9突变从未被作为致癌因子考虑过，并且其突变仅和骨髓增值性肿瘤有显著相关性。因此，研究团队认为CTR9突变可能是骨髓增殖性肿瘤的潜在致病因素。

RAVS分析UK Biobank数据发现CTR9作为骨髓增值性显著相关突变基因已有研究未曾被关注过

为阐明CTR9杂合突变的HSC中哪些基因表达出现了异常，团队对CTR9杂合突变的HSC细胞进行了单细胞测序，分析发现：受MLLT3转录调控的基因是CTR9杂合突变的HSC细胞中主要表达上调的基因，而MLLT3是HSC细胞增殖调控的关键蛋白，受MLLT3蛋白调控的HSC细胞增殖相关基因包括HOXA基因家族、MECMO、GFI1/1B、LMO2等基因。并且进一步免疫共沉淀实验证明MLLT3能够结合从PAF1c上脱落的PAF1-CDC73蛋白聚体并共同加入新的SEC。而如果在CTR9杂合突变的HSC细胞中抑制SEC复合体中的关键蛋白CDK9，则CTR9突变诱发的HSC细胞增殖则会出现显著性下降，所以新SEC的形成是HSC细胞增殖失控的关键因素。

至此，CTR9杂合突变导致HSC细胞失控增殖的分子机制已非常明晰：由于CTR9杂合突变的HSC细胞中PAF1c解聚，释放出游离的PAF1-CDC73蛋白聚合体，并且其被MLLT3捕获，组成新的转录超级延伸复合体（SEC），随后新的SEC调控了HSC自我更新相关基因的高表达，最终导致HSC细胞出现失控的无序增殖。