Nature：在慢性肝病期间，静止和激活的肝星状细胞失衡不仅促进肝纤维化，也促进肝癌产生

肝癌是世界上第四大癌症死亡原因。几乎所有的肝癌都是在几十年的慢性肝病后发展起来的，但是一项新发现可能会导致可以打破这种联系的新疗法。在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员发现在慢性肝病期间，静止和激活的肝星状细胞（hepatic stellate cell）的平衡发生了变化，不仅促进了肝纤维化，而且为最常见的原发性肝癌类型（称为肝细胞癌）创造了条件。这些研究结果表明，干扰肝星状细胞的激活可能会预防肝癌的产生。相关研究结果发表在2022年10月13日的Nature期刊上，论文标题为“Opposing roles of hepatic stellate cell subpopulations in hepatocarcinogenesis”。

肝细胞癌几乎只发生在慢性肝病患者身上，包括肝硬化、肝炎或非酒精性脂肪肝。这些疾病往往在肝脏中引起广泛和渐进的瘢痕组织（又称纤维化）。

论文通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院消化与肝脏疾病研究中心主任Robert F. Schwabe教授说，“尽管纤维化几乎总是先于癌症发生，但对两者之间的因果关系以及我们如何能够中断这一过程知之甚少。”

Schwabe和他的团队专注于肝星状细胞，如此命名是它们有多个呈现出星状的突起，它们严重参与了肝脏纤维化的过程。在开发出允许科学家们操纵和分析小鼠肝星状细胞的新遗传工具后，Schwabe发现这些细胞的数量随着癌症的发展而变化。

他说，“在健康的肝脏中，肝星状细胞是静止的，并表达保护这种器官的因子，特别是肝细胞生长因子。然而，在慢性肝病的情况下，保护性的静止肝星状细胞的数量减少了，而更多的肝星状细胞被激活。”激活的肝星状细胞表达促进肿瘤的因子，特别是胶原蛋白，即瘢痕组织的组成部分。这种从保护性肝星状细胞到促进肿瘤的肝星状细胞的动态转变为肝癌的发生奠定了基础。

在肝癌患者中观察到肝星状细胞的同样失衡及其与癌症发展风险增加的关联，这表明同样的过程也发生在人们身上。

肝细胞癌通常发现得太晚，无法治愈，尽管有新的、更有效的医疗疗法，如阿特珠单抗（atezolizumab）和贝伐单抗（bevacizumab）的组合使用，但大多数患者在诊断后两年内死亡。在过去30年里，肝细胞癌的发病率增加了三倍，而且由于肥胖率上升导致的非酒精性脂肪肝发病率上升，预计会进一步增加。

肝纤维化和肝细胞癌发展过程中肝星状细胞衰老的分析。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05289-6。

这一发现提出了通过恢复肝星状细胞的正常平衡来预防肝癌的前景。Schwabe说，“我不认为我们将能够通过恢复肝星状细胞的平衡来治疗癌症。激活的肝星状细胞创造了一个有利于癌症发展的环境，但是一旦肿瘤发展起来，它们似乎并没有在癌症的发展中发挥作用。但是恢复慢性肝病患者中的肝星状细胞或相关介质的平衡，可能首先会减少肿瘤发展的风险。这对数以百万计的极有可能发展成肝癌的慢性肝病患者来说将是一个巨大的好处。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Aveline Filliol et al. Opposing roles of hepatic stellate cell subpopulations in hepatocarcinogenesis. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05289-6.