Autophagy：自噬启动的"乳酰化开关"：南方医科大学郑灶松等发现AARS2让ULK1打开ccRCC转移通道

巨自噬/自噬是一种进化上保守的降解途径，在该途径中，细胞质组分被隔离于双层膜的自噬体内，并递送至溶酶体。自噬的启动由自噬相关（ATG）蛋白调控，其中ULK1激酶复合体作为最上游的调节因子。然而，ULK1如何通过翻译后修饰感知并整合代谢信号，目前仍知之甚少。

2026年7月1日，南方医科大学南方医院郑灶松/谭万龙团队联合佛山市第一人民医院（南方科技大学附属佛山医院）曾祥柏/徐文峰/林哲团队在Autophagy在线发表题为“AARS2-mediated lactylation of ULK1 promotes autophagy-dependent progression of clear cell renal cell carcinoma”的研究论文。该研究发现，在自噬刺激的响应下， ULK1第46位赖氨酸发生乳酰化修饰，该修饰由线粒体氨酰-tRNA合成酶AARS2催化。这一修饰促进了ULK1的激酶活性，进而增强并选择性地磷酸化其下游底物ATG14的Ser29位点，从而激活III类PtdIns3K复合体，推动自噬体的生物发生。

此外，作者证明，在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，AARS2介导的ULK1乳酰化驱动了自噬流，并促进了肿瘤转移；同时，一种靶向K46乳酰化的细胞穿膜肽在体外和体内均能抑制ccRCC的进展。本研究将乳酰化鉴定为一种调控自噬启动的新机制，并提示靶向AARS2介导的ULK1乳酰化可能成为治疗ccRCC的潜在策略。

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾癌中最常见且致死率最高的亚型，因其高转移倾向及对标准化疗的耐药性，构成了重大的治疗挑战。ccRCC的发病机制与VHL（von Hippel-Lindau肿瘤抑制因子）基因的失活密切相关，该失活导致缺氧诱导因子（HIFs）的组成性稳定。这一分子标志驱动了重要的代谢重编程，最显著的特征是显著的Warburg效应，即无论氧气供应如何，均表现出强烈的糖酵解和乳酸生成。因此，ccRCC肿瘤呈现出独特的富含乳酸微环境。除作为代谢废物外，乳酸现被认为是参与肿瘤免疫逃逸、血管生成及治疗耐药的关键信号分子。

自噬作为一种进化上保守的溶酶体降解途径，在包括ccRCC在内的癌症中发挥着关键但依赖于具体环境的作用。在早期阶段，它可通过清除受损细胞器及减轻氧化应激发挥肿瘤抑制机制。然而，已形成的肿瘤常利用自噬以在代谢应激（如营养匮乏和缺氧）下维持生存。在ccRCC中，HIF信号轴与自噬之间的相互作用支持了肿瘤的生长与适应。此外，ccRCC中的代谢重编程与MTOR（雷帕霉素激酶的机制靶点）复合物1（MTORC1）紧密相关，后者是一种关键的激酶复合物和细胞生长的核心调控因子。虽然MTORC1是公认的自噬负调控因子，主要通过磷酸化并抑制ULK1起始激酶而发挥作用，但ccRCC独特的代谢特征——特别是乳酸过量产生——如何直接影响核心自噬机制的调控及空间组织的精确机制，仍是一个重要的知识空白。这一空白提示存在直接代谢物感应机制，它们与MTORC1等经典信号通路并行或协同运作。

图1.全文总结图（摘自Autophagy）

近年来，越来越多的翻译后修饰（PTM）和表观转录组学机制已被确定为癌症发病机制的基础驱动因素，调控着从铁死亡介导的细胞死亡到免疫检查点（如CD274/PD-L1、PDCD1/PD-1、VSIR/VISTA）的动态调控以及癌症免疫治疗的整体疗效等一系列关键过程。在这一动态蛋白调控图景中，一个有望填补ccRCC代谢与自噬之间联系空白的候选机制是近期发现的PTM——赖氨酸乳酰化（Kla）。乳酰化直接源自代谢物乳酸，代表了一种新的机制，通过该机制，细胞代谢通量可转化为蛋白质活性与定位的功能性变化。尽管初步研究在组蛋白上鉴定出乳酰化，并将代谢与表观遗传调控联系起来，但新证据表明非组蛋白也存在广泛的乳酰化，提示其在细胞信号传导中具有更广泛的作用。这提出了一项有趣的假设：在ccRCC富含乳酸的环境中，乳酰化可能作为一种直接的代谢信号来调控自噬的关键调节因子。

自噬的启动由ULK1蛋白激酶复合物主导。虽然上游激酶通过经典的磷酸化级联反应调控ULK1，但一个基本未解决的问题是：ULK1如何感知并整合如ccRCC中大量乳酸通量等直接代谢信号，从而实现完全的催化激活。鉴于新兴PTM在变构调控酶构象及活性中的既定作用，作者假设代谢物衍生的乳酰化可能类似地作为一种功能性“许可信号”，以反映代谢信号而完全激活自噬启动机制。

在本研究中，作者探讨了乳酸介导的乳酰化通过靶向ULK1复合物直接调控ccRCC自噬启动的假说。作者鉴定出线粒体丙氨酰-tRNA合成酶2（AARS2），一种线粒体氨酰-tRNA合成酶，是一种新的乳酰转移酶，可催化ULK1在第46位赖氨酸（K46）处发生乳酰化。作者证明该修饰促进了自噬体的形成及自噬通量。从机制上讲，K46乳酰化增强了ULK1的激酶活性，促进了其下游底物ATG14的磷酸化以及自噬体生物发生所必需的III类PtdIns3K复合物的激活。此外，作者证实AARS2介导的ULK1乳酰化驱动了促肿瘤生成的自噬通量，并且是ccRCC转移进展的关键决定因素。作者的研究结果揭示了乳酰化是ccRCC代谢景观控制自噬的主要机制，解决了自噬调控中的一个关键问题，并为这种难治性恶性肿瘤揭示了一个新的治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2694660