2022年4月22日Science期刊精华

本周又有一期新的Science期刊（2022年4月22日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：在迄今最大规模的全基因组测序数据中鉴定替换突变特征
doi:10.1126/science.abl9283

突变特征（mutational signature，也译为突变信号、突变标记或突变签名）---在肿瘤发生过程中起作用的DNA损伤和修复过程的印记---使人们了解每名患者所患癌症的环境原因和内源性原因。癌症基因组测序研究允许对突变特征进行探索。在一项新的研究中，来自英国剑桥大学的研究人员调查了多种肿瘤类型的大量经过全基因组测序的癌症，比以前的研究多得多，以便全面加强他们对突变特征的理解。相关研究结果发表在2022年4月22的Science期刊上，论文标题为“Substitution mutational signatures in whole-genome–sequenced cancers in the UK population”。

常见和罕见突变特征的发现和应用，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl9283。

这些作者对通过英国国家卫生服务系统（NHS）为十万人基因组计划（100,000 Genomes Project）前瞻性地收集的12222例经过全基因组测序的癌症进行突变特征分析。他们在每个器官中独立鉴定了单碱基替换（SBS）和双碱基替换（DBS）突变特征。利用这个特别庞大的队列，他们开发了一种方法来加强对常见突变过程和罕见的、低频率的突变过程的区分。

这些作者通过对两个公开的队列的数据---国际癌症基因组联盟（International Cancer Genome Consortium, ICGC）的3001例原发性癌症和哈特维希医学基金会（Hartwig Medical Foundation）的3417例转移性癌症---进行独立分析来验证他们的发现。他们通过比较和对比独立得出的组织特异性突变特征，并进行聚类分析，将来自不同组织的可能由类似过程引起的突变特征联合起来，从而产生了一组参考突变特征（reference signature）。

2.Science：揭示一些中和抗体仍可有效中和包括奥密克戎在内的新冠病毒变体
doi:10.1126/science.abn8897

作为令人关注的SARS-CoV-2变体，B.1.1.529（Omicron，奥密克戎）的出现和快速传播引起了人们的警惕。特别麻烦的是Omicron受体结合结构域（RBD）中的15个氨基酸替换，因为靶向RBD的抗体（即RBD靶向抗体）是唯一被发现对其他变体保持足够效力的抗体。为了确定能有效中和Omicron的抗体，来自美国国家过敏与传染病研究所的研究人员在一项新的研究中评估了RBD靶向抗体结合和中和Omicron的能力，并利用功能试验和低温电镜（cryo-EM）结构确定了它们的识别模式。相关研究结果发表在2022年4月22的Science期刊上，论文标题为“Structural basis for potent antibody neutralization of SARS-CoV-2 variants including B.1.1.529”。

对于与受体ACE2竞争结合的I类和II类抗体，比如VH1-58衍生性的抗体B1-182.1和S2E12，这些分析显示有效的中和需要较小的抗体侧链以适应S477N突变。对于其他抗体，比如LY-CoV555和A19-46.1，这些抗体的表位相邻于多个RBD氨基酸替换。E484A或Q493R大大降低了LY-CoV555的结合，然而对于A19-46.1来说，这些替换通常是可以容忍的，A19-46.1与刺突蛋白的低温电镜结构显示了两个RBD向上构象，A19-46.1只与向上构象的RBD结合。对于在ACE2结合表面之外结合的III类和IV类抗体---比如A19-61.1、COV2-2130、S309和LY-CoV1404---来说，个别的RBD氨基酸替换一般都是可以容忍的。

单克隆抗体及其组合有效中和B.1.1.529的结构基础。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn8897。

然而，A19-61.1的中和作用被G446S消除了；COV2-2130显示对Omicron的中和作用大大降低，但没有一个突变表现出实质性影响；S309保留了对Omicron的效力，尽管对Omicron的BA.2亚型的效力不大（半最大抑制浓度降至1374 ng/ml）；LY-CoV1404保留了有效的中和作用（对BA.1和BA.2亚型分别为5.1和0.6 ng/ml）。

最后，这些作者评估了单克隆抗体的组合，发现有几个组合，包括B1-182.1和A19-46.1的组合，显示出中和的协同作用。Omicron刺突蛋白与B1-182.1和A19-46.1的三元复合物的结构表明，B1-182.1诱导首选的向上RBD结合构象以促进A19-46.1的协同结合，这是它们协同作用的基础。

3.Science：组织细胞分裂促进巨噬细胞渗透到组织中
doi:10.1126/science.abj0425

为了到达需要免疫细胞的地方，这些细胞不仅要挤过微小的孔隙。它们甚至能克服由密集的细胞构成的像墙一样的障碍。在一项新的研究中，来自奥地利科学技术研究所的研究人员发现细胞分裂是它们成功的关键。他们的研究结果与近期的其他研究结果一起，全面阐述了对组织损伤愈合和癌症扩散同样重要的过程。相关研究结果发表在2022年4月22日的Science期刊上，论文标题为“Cell division in tissues enables macrophage infiltration”。

在果蝇的发育过程中，巨噬细胞---果蝇中最主要的免疫细胞形式---会渗透到组织中。利用高端显微镜，论文共同通讯作者、奥地利科学技术研究所的Daria Siekhaus教授及其团队能够跟踪它们的旅程。论文第一作者兼论文共同通讯作者、Siekhaus团队博士后研究员Maria Akhmanova解释说，“巨噬细胞到达像墙一样的障碍并寻找合适的地方进入。”

作为一类免疫细胞，巨噬细胞（紫色）利用组织细胞（绿色）的分裂，侵袭到组织中。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abj0425。

引导巨噬细胞的线索将它们引向了正确的位置。在那里，先锋巨噬细胞（pioneer macrophage），即第一个进入的巨噬细胞，正在等待。突然间，像墙一样的障碍的一部分开始移动。先锋巨噬细胞前面的组织细胞聚集起来，准备分裂---细胞周期的一个正常部分。Akhmanova说，“这就是先锋巨噬细胞一直在等待的。”通过将它的细胞核向前移动，先锋巨噬细胞如今向前推进，而所有其他的巨噬细胞都在它的轨道上跟随。正如Siekhaus团队近期发现的那样，为了突破这种障碍，先锋巨噬细胞通过一种新发现的由他们命名为Atossa的蛋白控制的复杂过程获得了额外的能量提升。此外，他们还了解到，为了保护它们的敏感的细胞核免受损害，巨噬细胞产生出由肌动蛋白丝构成的保护性盔甲。

通过精确地、特异性地抑制、减慢和加快侧翼组织细胞的分裂，这些作者如今能够证实，让免疫细胞进入的关键因素实际上是周围的细胞分裂。他们通过实时成像观察到，当聚集起来准备分裂时，进入位点处的组织细胞失去了与周围环境的一些连接点。他们还通过一种使用光诱导基因变化的前沿技术人为地诱导了聚集。这还不足以让巨噬细胞进入。但是，这在遗传学上减少细胞连接的数量。Akhmanova说，“观察到巨噬细胞只有在组织细胞失去连接时才能进入组织，这非常令人兴奋。”

4.Science：揭示癌细胞通过产生ESCRT修复细胞膜损伤抵抗T细胞攻击，有助开发新的癌症疗法
doi:10.1126/science.abl3855

在一项新的研究中，来自基因泰克公司（Genentech）、霍华德-休斯医学研究所和彼得-麦卡伦癌症中心的研究人员发现癌细胞能够通过修复由T细胞释放的一种蛋白在其膜上造成的小孔而在攻击中存活下来。相关研究结果发表在2022年4月22日的Science期刊上，论文标题为“ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack”。在这篇论文中，这些作者描述了他们如何使用高分辨率成像来了解当称为细胞毒性T细胞（CTL）的T细胞攻击癌细胞时发生的情况。马里兰大学学院帕克分校的Norma Andrews在同期Science期刊上发表了一篇标题为“Resisting attack by repairing the damage”的观点类型文章，概述了他们开展的研究工作。

图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl3855。

之前的研究已表明，CTL杀死被病毒或细菌感染的细胞以及癌细胞的方式是通过附着在目标细胞上，然后释放出两种蛋白毒素：穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzyme）。穿孔素在目标细胞的膜上产生小孔。随后，颗粒酶通过这些小孔进入目标细胞并引发细胞凋亡，这是正常的程序性细胞死亡。在这项新的研究中，这些作者了解到癌细胞如何对这种攻击作出反应。

利用高分辨率成像和一种允许他们在早期透化（permeabilization，使通透性增加）过程中分离细胞的策略，这些作者能够观察到CTL附着在肿瘤细胞上，然后启动攻击。他们观察到穿孔素如愿以偿地在癌细胞膜上产生小孔，然后颗粒酶开始进入癌细胞。但是，他们还看到了其他东西：癌细胞开始释放一种称为运输所需内体分选复合物（endosomal sorting complexes required for transport, ESCRT）的蛋白，先前的研究已表明这种蛋白是由细胞产生的作为修复膜损伤的一种手段。这阻止了更多颗粒酶的进入，从而阻止了细胞凋亡，使癌细胞得以继续生存。

5.Science：通过计算设计机械耦合的轴-转子蛋白组装体
doi:10.1126/science.abm1183

蛋白旋转机器，比如ATP合成酶，包含轴状部件和环状部件，并将生化能量与这些部件之间相对旋转的机械功相耦合。Courbet等人朝着设计这种轴-转子纳米机器迈出了一步。一个结构上的要求是，这些部件之间的相互作用必须足够强，以允许组装，但仍允许填充不同的旋转状态。这些作者迎接了这一设计挑战，通过计算设计了具有一定内径范围的环状蛋白拓扑结构（转子），以适应设计的轴状结合搭档。这些系统组装并填充了设计所预期的不同旋转状态。这些旋转能量景观为定向马达提供了两个必要元件之一。

6.Science：探究鲑鱼生活史的快速进化
doi:10.1126/science.abg5980

现在已经确定，人类活动强加选择，导致野生物种的进化变化。这个过程的一些最好的例子来自于被捕捞的物种，特别是鱼类，而且我们知道大规模的捕捞导致了诸如早熟和成体大小变化的影响。Czorlich等人研究了大西洋鲑鱼的本地种群，发现即使是本地捕捞压力也导致了这些种群的进化变化。他们还发现了一个额外的间接选择来源：在海上对鲑鱼猎物物种的捕获。

7.Science：探究交通安全干预措施是否有效
doi:10.1126/science.abm3427

交通安全干预措施是否有效？Hall和Madsen提出了来自德克萨斯州的一项研究的证据，显示当驾驶者面对显示该地区道路死亡人数的显示屏时，车祸的数量实际上增加了几个百分点。这些作者认为，这一违反直觉的发现是由于驾驶者在面对复杂路段上的多种通知和指示时出现了认知超载（cognitive overload），导致了注意力分散。他们的结论是，交通安全“提示”需要精心设计和放置，以避免适得其反。（生物谷 Bioon.com）