Cell：重磅突破！一针改写大脑 DNA，罕见脑病小鼠迎来生机

在基因治疗领域，一项足以震动学界与患者群体的成果于近日诞生。来自杰克逊实验室（JAX）、布罗德研究所和非营利组织 RARE Hope 的科研精英们携手合作，实现了一次具有里程碑意义的医学探索——通过单次注射，在小鼠大脑中直接编辑 DNA，成功修正了导致一种超罕见疾病的基因突变。

相关研究成果发表于顶尖学术期刊《细胞》（Cell）杂志，为众多深受神经系统疾病折磨的患者点亮了希望之光。

超罕见病难题

儿童交替性偏瘫（AHC），一种极其罕见且严重的神经疾病，常在婴儿期悄然来袭，给患病儿童及其家庭带来无尽痛苦。其症状表现极为残酷，突然发作的瘫痪如同 “定时炸弹”，每次发作可持续数分钟甚至数天之久。在瘫痪发作期间，患儿还常伴有肌张力障碍，肌肉僵硬不受控制，眼球运动也出现严重问题，发育进程更是远远落后于同龄人。癫痫发作作为疾病的 “致命伴侣”，时刻威胁着患儿的生命安全。目前，医学手段仅能有限地缓解症状，AHC 依旧是一座难以攻克的 “顽疾堡垒”，尚无治愈之法。

研究人员将目光聚焦于 AHC 的“罪魁祸首”——ATP1A3 基因中的两个最常见突变 D801N 和 E815K。为深入探究和测试治疗方案，Cathleen (Cat) Lutz 精心开发了新型小鼠模型。此前，尝试在小鼠中引入这些突变，结果导致小鼠出现与人类 AHC 高度相似的严重缺陷，且过早地自发死亡，这一模型为此次研究提供了极为宝贵的实验载体。

先导编辑崭露头角

科研团队对两种先进的下一代技术展开测试，旨在纠正基因改造 AHC 小鼠的突变。其中一种是广为人知的基因疗法，即向体内添加有缺陷基因的健康副本；另一种则是新兴的先导编辑技术。令人惊喜的是，先导编辑在这场 “技术较量” 中脱颖而出，展现出强大的适用性。它如同一位精准的 “基因手术师”，能够对 DNA 碱基进行编辑，成功修复了高达 85% 的脑细胞中的致病基因突变。这一成果直接带来了一系列积极改变：脑细胞中正常的蛋白质功能得以恢复，小鼠的运动技能显著改善，癫痫样发作次数大幅减少，生存期也得以明显延长。

创新递送方案

治疗方案的成功实施离不开高效的递送系统。研究团队选用了一种名为 AAV9 的无害病毒作为 “运输小能手”，它作为基于 CRISPR 的基因编辑的常用载体，承担起将基因编辑工具精准递送至大脑的重任。尤为关键的是，注射操作在小鼠出生后不久便迅速开展，使得基因编辑工具能够在生命早期就抵达大量神经元，为后续的基因修正工作抢占先机。同时，团队在患者来源的细胞实验中惊喜发现，该方法的脱靶效应极小，这无疑为其安全性提供了有力保障，意味着这种治疗方法很可能在高效的同时，将风险控制在极低水平。

个性化基因疗法曙光初现

“五年前，进入活体生物大脑并修正 DNA 还宛如科幻情节，如今，我们已将其变为现实。”JAX 神经科学家 Markus Terrey 感叹道，他也是此项研究的共同领导者。“直接在大脑中完成这一创举，从科学角度而言极具吸引力，我们不仅能够进入大脑修复突变，还能让细胞在余生中稳定维持修正状态。”

此次研究成果意义深远，它不仅为 AHC 的治疗带来了前所未有的希望，更为众多单基因罕见病的攻克提供了全新思路。据统计，约 80% 的罕见病由遗传因素导致，在明确致病基因的前提下，类似的基因编辑策略有望得到广泛应用。正如 RARE Hope 的创始人兼主席 Nina Frost 所言：“尽管 AHC 发病率极低，但能够借助基因编辑解决的单基因罕见病数量实则相当庞大，这次成功的影响力绝不仅限于 AHC。”

目前，研究团队正全力投入到下一阶段的研究中，深入测试在基因编辑后，能够实现最安全、最有效治疗效果的干预时机，期望实现对 AHC 小鼠疾病症状的逆转，而非仅仅停留在预防层面。“我们虽尚未成功逆转疾病，但已证实，在动物出生后极早期进行治疗，能够有效改善症状。”Lutz 表示，“当下，我们正全力攻克关键环节，即测试在小鼠已出现肌张力障碍和癫痫等明显症状后进行干预的效果。若能在这一阶段展现出疗效，那将是医学领域的重大飞跃。”

随着这项研究的推进，我们有理由相信，个性化基因疗法距离临床应用又近了一步，那些曾经被视为 “绝症” 的神经系统疾病，或许在不久的将来将迎来全新的治疗转机 。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Alexander A. Sousa et al, In vivo prime editing rescues alternating hemiplegia of childhood in mice, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.038.