泽布替尼：首个国产十亿美元分子启示录

《十亿美元分子》是一本描述生物制药公司福泰制药（Vertex）创业初期科学研究和商业融资故事的传记读物。十余个跃跃欲试的科学家，拿到了1000万美元风投资金成立公司，但每周要烧掉近10万美元。尽管创业期间挫折不断，福泰还是在1991年成功上市，打造出多个年销售额超过10亿美元的分子。

近期，百济神州公布2023年度第一季度营收业绩，总收入4.478亿美元，产品收入4.103亿美元，同比增长57%。其中，泽布替尼全球销售额和美国销售额双双翻倍，分别为2.114亿美元和1.388亿美元。按此趋势推算，特别是一线CLL和/或SLL的适应症在欧盟、英国、美国、澳大利亚和中国等多个国家获得监管机构批准，泽布替尼在2023年度有望成为首个国内本土研发、全球认可（欧美上市）的十亿美元新分子创新药，成为中国创新药的新里程碑。

谈起国内创新药，似乎是卷字当头，赛道卷、靶点卷、分子卷、专利卷…….好像没有不能卷的。BTK赛道，国内也有30余家产品处于上市、临床研究或申报临床阶段，为什么泽布替尼却能够成为十亿美元分子？

Fast vs Best：速度与质量的较量

天下武功，唯快不破。时至今日，似乎速度够快仍是国内创新药胜利的不二法宝。然而，在“快”的同时，如何保障产品的质量，每一家给出的答案却各不相同。

质量源于设计，一款优秀的产品总是“有心为之”，即便是寄希望于偶然发现也要有基本的“框架“来限定筛选范围，而不应该仅仅是为了达到突破专利的目的。在立项之初，便确定产品的最终模样，是百济神州给出的答案。

首先，伊布替尼具备的多激酶抑制活性被认为是其卓越临床疗效的原因。当然，这也曾是多靶点药物的理论基础。但是，对于BTK而言，是否当真如此就要看各家转化医学的研究水平。百济神州通过动物试验，发现药物疗效取决于抑制BTK，而与其它靶点没有关系。同时，伊布替尼已经开始表现出血、皮疹和腹泻等不良事件，而靶向野生型EGFR会引起皮肤毒性和胃肠道不良反应、抑制TEC激酶会干扰血小板聚集可能导致观察到的出血事件。

其次，伊布替尼首过代谢效应明显，34%-73%的伊布替尼在胃肠道被吸收后，只有11%-25% 到达体循环。在健康受试者禁食条件下的绝对生物利用度仅2.9%（90% CI：2.1，3.9）[1]，且受试者间变异性高。

因此，百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士就曾在接受采访时指出：伊布替尼对靶点的抑制并不完全，存在很多问题，也就有了很大的优化空间。选择性与吸收性便是两个可以实现优化，提高产品质量的策略。选择性越高，潜在副作用就越小；吸收性越好，达到同样靶点抑制率所需的剂量就越低，能进一步减少毒性，从而增大治疗窗口。

不难看出，泽布替尼在立项之初就决定了在选择性和吸收（生物利用度）上要优于伊布替尼。战略确定之后，在战术上的快也就有“据”可循。百济神州在BTK项目开展分子设计时[2]，充分利用分子内氢键模拟嘧啶酮环设计了系列1（Series I）骨架，这类分子不仅在结合模式上与伊布替尼具有一致性，还在铰链残基Met477处形成了一个额外的氢键，增强结合力。事实证明，这类分子确实对BTK表现了高活性。不过，通过环合方法形成的新系列 （Series II），在具有BTK高抑制活性的同时，还能够有助于实现对其他激酶的选择性，成为百济神州重要的探索方向。

然而，实际操作中却面临着诸多挑战，分子选择性不够、PK特征较差、靶标占据不足……，甚至化合物的合成也面临挑战。百济神州高级副总裁、化学研究负责人王志伟博士就曾提及：“有一次做完试验后，一位同事发现一种化合物非常不稳定，很难分离，大家花了很长时间解决问题；即便一个双键还是不稳定，大家又把这个双键还原，产物才单一了。”似乎，这里描述的就是3a骨架向3b转化的故事，而背后是要解决候选药物的药代动力学 (PK) 问题。

从王志伟博士的描述中我们似乎可以想象，百济神州BTK项目团队在3b分子的合成中度过了一段艰难的时刻。然而，在Fast Follow模式下的创新药研发，一切以“快”为法则，有多少企业能够容忍在化合物的合成上耗费太多时间、有多少人愿意直面挑战不断尝试？在Fast Follow模式下的创新药研发，我们的研发不断前移，都已经等不起“对标药物”的临床结果，甚至连“对标药物”的真实模样（分子结构）都不甚了解便开启追逐。如果一味求快，当我们面对一个分子的ADMET特性自己都不甚满意时，依旧决定要推向临床，那结果也就不言而谕。

妙手造丹青，精雕始成玉。尽管可以基于候选药物的特性，针对性地开展临床设计和干预，甚至通过挖掘新适应症实现“化腐朽为神奇”，但终究不如一款经过精雕细琢、耐心打磨的分子在临床中走得更顺。

Dream and Data：创新与价值的考验

创新药的历史不是靠故事去演绎，而是用数据来创造。

临床研究的目的也是为了证明候选药物的成药性和临床优势。在一定程度上，临床研究也可以理解为一场针对候选药物开展的“证真辨伪”的验证过程。候选药物的立项决策和药物设计理念是否真正契合临床需求、科学假设是否合理都需要数据来证明。因此，在保障受试者安全和符合伦理要求的前提下，无论成败都应快速推进，即便失败还能及时止损，并非毫无裨益。

2014年，泽布替尼在澳大利亚启动首个人体临床试验，而这项决策就是为了一个字：“快”！一年之后，2015年的美国血液学会(ASH)年会，就迎来了泽布替尼的首个“高光时刻”。泽布替尼的临床数据证明了它的耐受性和临床潜力，在循环或淋巴结淋巴细胞中完全而持久的BTK抑制效果令其产生了极佳的响应率。

这是泽布替尼首次全球亮相，也标志着百济神州BTK抑制剂正式进入了世界舞台。此时的泽布替尼正如刚刚问世的“倚天屠龙”，靶点百分之百的抑制潜质令其“号令天下”（临床研究）自然从容了许多，也让百济神州有了一个冲击best-in-class(最佳同类药)的机会。

毋庸置疑，每一位医药人都梦想着自己的产品就是Me-Better/Best-in-class，但需要用临床数据来证明。正如汪来博士曾经描述过的那样：“本来你不做‘头对头’，还可以忽悠别人说我可能跟它疗效差不多，或许比它好。但要是‘头对头’输了，那就是一败涂地。”

可是，如果连一战的勇气都没有，还有什么资格称Me-Better/Best-in-class？头对头试验的主要挑战在于成本和难度，仅购买伊布替尼对照药就让百济神州支付了超过1亿美元，更不用说在全球开展多中心临床研究的其他费用，这也在一定程度上解释了百济神州研发费用高居不下的原因。同时，相对于仅在国内开展临床研究，甚至以附条件批准为目的的肿瘤单臂临床研究而言，全球多中心的临床研究难度更不能同日而语。

尽管如此，百济神州仍然启动了分别针对WM（华氏巨球蛋白血症）和复发/难治型CLL（慢性淋巴细胞白血病）/SLL（小淋巴细胞淋巴瘤）等疾病领域中泽布替尼与伊布替尼的头对头Ⅲ期临床研究。特别是随着ALPINE研究的最终分析结果的正式公布，泽布替尼相较于伊布替尼达到了PFS的优效性（HR 0.65，95% CI 0.49~0.86，P=0.002），24个月的PFS率为78.4%（vs. 伊布替尼65.9%）。安全性方面，泽布替尼组患者任意级别的房颤、房扑发生率以及导致的治疗中断或死亡率都要低于伊布替尼，ALPINE研究652例患者中6例因心脏事件死亡，全部集中在伊布替尼治疗组[3]。

结语

可以说，泽布替尼用头对头的Ⅲ期临床研究证明了Best-in-class实力。当然，并不是所有的药物都必须通过头对头的临床研究来证明价值，毕竟临床中还有太多的疾病本身就缺少有效的治疗手段。

但是，从泽布替尼的开发和商业发展路径我们不难看到，在当前的国内创新药研发模式、竞争趋势和医保政策环境下，一味求快并不是创新药的致胜王道。即便求“快”，也要有战略性的选择和“快”与“精”的合理协调。Fast Follow模式下创新药开发，差异化潜质不是只有首发适应症的不同。而EQRx的例子也在说明低价并不能保证出海的成功，创新药没有了创新价值就只能陷于低价竞争中，最终受影响的还是行业的可持续发展与患者利益。