Cancer Res：中南大学陈湘等通过前列腺素PGF2α竟是“铁死亡助推器”，直接锁死FSP1，让癌细胞扛不住氧化攻击

免疫检查点阻断（ICB）已彻底改变了癌症治疗，但其临床获益在相当大比例的患者中仍受限于低应答率。ICB的疗效根本上取决于被重新激活的细胞毒性T淋巴细胞消除肿瘤细胞的能力。

在此过程中，引发或释放的免疫效应物可诱导肿瘤细胞经历多种形式的受调控细胞死亡（RCD），包括凋亡、铁死亡和细胞焦亡。然而，哪种具体RCD模式与临床ICB应答关键相关仍未被充分表征。

铁死亡——一种由含多不饱和脂肪酸（PUFA）磷脂的过度过氧化驱动的铁依赖性、非凋亡性RCD形式——因其与抗肿瘤免疫的相互作用而日益引起关注。例如，活化的CD8⁺ T细胞来源的干扰素-γ（IFNγ）增强内源性肿瘤细胞铁死亡，从而促成ICB疗效。

因此，药理学增强肿瘤铁死亡在临床前模型中增强了ICB应答。相反，铁死亡耐药肿瘤（如具有高TYRO3表达的肿瘤）表现出对免疫治疗降低的敏感性。新出现的证据也强调了肿瘤微环境（TME）内内源性代谢物在调控铁死亡和免疫治疗结局中的作用。

花生四烯酸（AA）与IFNγ协同促进免疫原性铁死亡和CD8⁺ T细胞介导的杀伤，而巨噬细胞来源的衣康酸赋予肿瘤铁死亡耐药并损害ICB疗效。尽管有这些进展，但脂质代谢——铁死亡调控的核心——及其生物活性衍生物在抗肿瘤免疫背景下仍未被充分探索。

图1.全文总结图（摘自Cancer Research）

前列腺素（PGs）是酶促来源于AA的一类主要生物活性脂质，包括PGD₂、PGE₂、PGF₂α、PGI₂和血栓素A₂（TXA₂）。其合成在肿瘤中常因异常的环氧化酶信号而失调，导致升高的PG水平影响炎症、血管稳态和免疫活性。

虽然AA本身表现出促铁死亡特性，但其酶促代谢物的具体功能，特别是PGs，在调控铁死亡敏感性和ICB应答方面在很大程度上是未知的。鉴于PGs在塑造免疫功能和肿瘤进展中的充分记录作用，作者假设特定PGs可调控铁死亡，从而影响T细胞介导的细胞毒性和ICB的整体疗效。

通过单细胞和批量转录组数据的整合分析，结合ICB队列的代谢组学分析，作者发现PG通路与肿瘤铁死亡和治疗应答强相关。主要PGs的功能筛选进一步揭示PGF₂α是最强效的铁死亡敏感剂，导致作者选择其进行深入表征。

在本研究中，作者证明PGF₂α通过直接靶向铁死亡抑制蛋白1（FSP1）来促进铁死亡——该靶点不同于必需的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），对正常组织稳态是非必需的。PGF₂α在丙氨酸295（A295）处结合FSP1，抑制其酶活性，从而在铁死亡应激下增加脂质过氧化。

在临床前研究中，PGF₂α给药或FSP1的遗传消融增强了肿瘤铁死亡，促进了CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫，并抑制了肿瘤生长。此外，PGF₂α在多种小鼠模型中与ICB协同，包括同种异体移植、基因工程黑色素瘤和人源化系统。临床上，高PGF₂α活性特征与癌症患者升高的铁死亡和改善的生存期相关。

总之，本工作将微环境PGF₂α定义为一种促铁死亡代谢物，并揭示了PGF₂α-FSP1轴作为增强癌症免疫治疗的潜在靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-5697