冷冻电镜+人工智能+虚拟筛选，加快药物发现速度，Deep Apple获5200万美元A轮融资

近日，著名生命科学风险投资公司 Apple Tree Partners 孵化的新药研发公司 Deep Apple Therapeutics 走出隐身模式，完成5200万美元A轮融资。

Deep Apple 公司的目标是开发一种结合冷冻电镜、深度学习和分子对接筛选的药物发现引擎，该引擎应该能够加速先导化合物的优化（将时间缩短至一年以内），并实现对传统药物发现方法无法实现的生物靶标信号的追踪，从而缩短药物发现时间，提高候选药物在临床和商业上成功的可能性。

Deep Apple的创始首席执行官、Apple Tree Partners 合伙人 Spiros Liras 博士表示，只有1%的临床候选药物来自虚拟筛选，我们认为这不是一个限制，而是一个药物发现的范式转变的重大机遇。

Deep Apple 的药物发现引擎基于其三位学术联合创始人的研究成果：

Georgios Skiniotis 是斯坦福大学分子与细胞生理学和结构生物学教授，是一位世界著名的结构生物学家，一直在推动冷冻电镜的前沿，以研究具有挑战性的生物系统，特别是G蛋白偶联受体（GPCR）的信号机制和药理学。他的实验室开发了一种先进的冷冻电镜平台，作为Deep Apple药物发现引擎的基础成像能力。该平台不仅可以捕捉GPCR的高分辨率结构，还可以捕捉GPCR的动态信息，包括在经验性高通量筛选中可能被忽略的关键中间结构状态，而这可能与药物发现的疾病状态生物学最相关。

Brian Shoichet 和 John Irwin 是加州大学旧金山分校（UCSF）药学院教授，他们是药物发现大型文库对接的先驱，成功地将该技术应用于多个药物靶点，特别是GPCR。他们帮助帮助创建了超过600亿个可合成化合物的大型虚拟文库，并展示了如何通过基于结构的分子对接筛选该文库的子集，以获得有效的配体，其活性通常在纳摩尔范围内。这种技术构成了Deep Apple分子对接方法的基础，并能够在特定项目的基础上创建专有的虚拟文库。

Spiros Liras 博士表示，原始的二维冷冻电镜数据通常会被人眼过滤，导致大部分数据被丢弃。而Deep Apple利用深度学习分析所有原始的二维冷冻电镜数据，以加快高质量三维图像的创建，并从中提取蛋白质构象状态的动态信息，例如它们是稳定的还是短暂的。

借助所有这些数据，他们可以识别出隐藏的或短暂的蛋白质口袋，这些口袋似乎可以稳定所需的蛋白质，以便通过其内部虚拟文库Orchard.ai进行筛选，Orchard.ai主要由他们针对GPCR亚家族开发的模型衍生出的新型化合物组成。为了选择和优先考虑化合物，Deep Apple还创建了一种专有的基于大规模分子对接的评分算法。

Deep Apple的药物发现引擎平台尽管应用广泛，但该平台最适合针对任何完整的膜蛋白，包括受体蛋白、转运蛋白和离子通道蛋白。Deep Apple专注于GPCR（G蛋白偶联受体），一方面是因为其科学创始人的专业知识，另一方面是因为GPCR的成药机会大。

G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞表面受体的最大家族，在生物学中发挥着无处不在的细胞信号作用。事实上，FDA批准上市的药物中有大约三分之一是靶向GPCR。然而，这些药物仅针对GPCR家族蛋白质400多个成员中的100个左右。因此，大多数GPCR代表着大量潜在药物开发靶点，在人类疾病中具有新兴和未开发的作用。

目前，Deep Apple正在推进多个专注于GPCR调节剂的研发项目，这是一个已证明在代谢障碍、炎症、免疫学和内分泌疾病中应用的靶标类别。目前的7个研发管线还都处于早期药物发现阶段，包括几个减肥相关的项目，有望在2024年第二季度提交首个针对炎症目标的药物的临床试验申请，并有希望在2025年初推进更多项目进入临床阶段。

Spiros Liras 博士表示，希望Deep Apple不被贴上“又一个AI公司”的标签。在他看来，Deep Apple是应用理性的深度学习模型来回答药物发现中的问题。

药物发现可能是一个艰苦的过程，需要仔细咀嚼和消化数据，直至其核心。也许只有通过像人工智能（AI）这样的工具，才能从数据中剔除药物的数量，就像从种子中数出苹果一样。这正是Deep Apple希望做到的，至少在他们的GPCRs蛋白质片段中。