Circulation：基因突变或能预测化疗所带来的心脏毒性效应

2022年1月7日 讯 /生物谷BIOON/ --多项药物基因组学研究发现，SLC28A3的同义基因组突变体rs7853758 (G>A， L461L)和基因内突变体rs885004或与蒽环类药物诱导的心脏毒性（AIC）的较低发生率存在统计学的关联；然而，真正的因果突变—该位点的心脏保护机制，SLC28A3和其它溶质转运蛋白（SLC）在AIC中所扮演的角色，以及SLC是否适合作为心脏保护药物的靶点，目前研究人员尚未进行相关研究。近日，一篇发表在国际杂志Circulation上题为“Identification of Drug Transporter Genomic Variants and Inhibitors that Protect Against Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity”的研究报告中，来自美国西北大学Feinberg医学院等机构的科学家们通过研究发现，一种特殊的基因组突变体或呢过帮助临床医生来预测哪些患者会经历广泛使用化疗药物所带来的心脏毒性。

人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中SLC28A3蛋白的表达。

图片来源：Northwestern University

研究者指出，这些研究发现强调了识别出可靠的预测性基因组生物标志物及其改善疗法计划过程和患者总体预后的重要性和潜力；Burridge博士表示，这对于病人而言或许是一个好消息，因为我们可能会预测哪些患者更有可能或最不可能出现心脏毒性，并相应地修饰其疗法。多比柔星是一种常见的蒽环类化疗药物，其主要作为癌症患者治疗的最后一道防线，最常见的是儿童癌症和乳腺癌，患者往往已经没有其它化疗手段可以选择了。

尽管这种药物被证明能有效减缓癌细胞的生长，但大约10%的患者还会经历药物所带来的某种形式的心脏毒性，从射血分数（心脏的左心室泵血的能力）降低到心力衰竭，包括需要进行心脏移植等。很不幸的是，有癌症病史的患者并不一定是被选中能接受心脏移植的对象。为了确定为何多比柔星会在一小部分患者机体中引发心脏毒性，研究人员利用此前的研究结果表明，基因SLC28A3的突变或与多比柔星带来的心脏毒性存在统计学上的关联性，这或许就能推动科学家们进一步深入研究。

研究者表示，SLC28A3蛋白被认为是吸收转运体，其能将药物带入到癌细胞，而且仅会在心肌细胞中表达，心肌细胞是一种能帮助心脏收缩的特殊细胞；有了这些知识，研究人员对来自6名儿童患者机体的诱导多能干细胞（hipsCs）延伸过得心肌细胞进行工程化修饰，这些患者中的一半都携带有SLC28A3突变，且所有患者都用多比柔星进行了治疗。

利用hipsCs衍生的心肌细胞进行研究，研究者发现，来自携带SLC28A3突变的患者机体的细胞或会经历较少的化疗药物所带来的心脏毒性。而敲除细胞系中的SLC28A3或许就能降低心脏毒性的水平，然而研究者发现，SLC28A3突变是一种同义突变，其并不会改变蛋白质，进一步研究表明，另一种基因组突变实际上也负主要责任。随后研究人员利用Nanopore公司的DNA测序技术开发了一种简单的基因测序方法，并在SLC28A3中发现了一种名为s11140490的新型基因组突变，该突变位于长链非编码RNA中，其对SLC28A3的基因表达有着直接的影响。

图片来源：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055801

通过简单地筛查携带突变的患者，研究者表示，临床医生或许就能预测哪些患者会免受多比柔星所诱导的心脏毒性的影响，此外本文研究还建立了一种新型模型，其能帮助筛查临床批准的药物，从而了解到底是什么样的机制能将多比柔星运输到心肌细胞中。利用这种模型，研究人员发现，一种三环类抗抑郁药物—地昔帕明（desipramine）或能抑制多比柔星被运输到心肌细胞中；通过对利用地昔帕明和多比柔星治疗的小鼠模型进行研究，研究者发现，小鼠的心脏毒性几乎减少了一半。

地昔帕明是一种FDA批准的药物，因此这意味着这种疗法在临床上使用的途径要短得多；如今研究人员通过联合研究检测了地昔帕明在临床试验中的效应，并证实了没有降低化疗疗效的相关问题。将仅在10%的患者机体中出现的心脏毒性降低到5%比例的患者群体是相当困难的，意味着研究人员需要大量患者，但研究人员对目前的研究进展感到非常激动。综上，本文研究展示了人类诱导多能干细胞模型的力量，其能将SNP从统计学关联转化为药物发现，从而就为临床试验提供了人类细胞测试数据，旨在减轻多比柔星诱导的心脏毒性的发生。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Tarek Magdy,Mariam Jouni,Hui-Hsuan Kuo,et al. Identification of Drug Transporter Genomic Variants and Inhibitors that Protect Against Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity, Circulation (2021). DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055801