J Hepatol | 南京大学孙倍成团队合作揭示戊二酰辅酶A脱氢酶在肝癌中的抑癌作用
来源：生物世界 2024-06-09 17:37
鉴于这些发现，研究人员假设巴豆酰化蛋白及其上游催化巴豆酰辅酶A产生或诱导Kcr水平的酶在抑制HCC生长和转移中发挥作用，其机制涉及多种代谢途径。
南京大学孙倍成团队在Journal of Hepatology在线发表题为“Glutaryl-CoA dehydrogenase suppresses tumor progression and shapes an anti-tumor microenvironment in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究发现戊二酰辅酶A脱氢酶抑制肝细胞癌的肿瘤进展并形成抗肿瘤微环境。GCDH缺失促进HCC生长和转移，而其过表达逆转了这些过程。由于GCDH将戊二酰辅酶A转化为巴豆酰-辅酶A以增加巴豆酰化水平，进行了lysine crotonyome分析，并确定了戊糖磷酸途径(PPP)和糖酵解相关蛋白PGD, TKT和ALDOC作为GCDH诱导的巴豆酰化靶点。
巴豆酰化结合靶标表现出变抗作用，控制了它们的酶活性，导致的5-磷酸核糖和乳酸生成减少，进一步限制了Warburg效应。PPP阻断也刺激过氧化，与衰老调节剂协同作用，诱导GCDHhigh细胞的衰老。这些细胞通过衰老相关分泌细胞表型(SASP)诱导免疫细胞浸润形成抗肿瘤免疫微环境。同时，GCDHlow群体对抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)治疗敏感。综上，GCDH通过巴豆酰化诱导的PPP和糖酵解抑制HCC进展，导致HCC细胞衰老。衰老细胞进一步通过SASP形成抗肿瘤微环境。GCDHlow群体易受抗PD-1治疗的影响，因为GCDHlow群体中出现了更多的PD-1+CD8+ T细胞。
肝癌仍然是一种高度致命的癌症，也是一项全球卫生挑战。HCC约占原发性肝癌病例的90%。乙型肝炎病毒(HBV)感染是东亚地区发生HCC的主要危险因素，其中对治疗无反应突出了迫切需要寻找新的治疗性抑制因子来治疗这种疾病。最近的一项研究表明，赖氨酸巴丁酰化 (Kcr)水平在临床HCC样本中下调，这与预后不良相关。小鼠肝脏中约有2200种蛋白质被巴豆酰化，其中位于细胞质和细胞核中，Kcr参与了一系列代谢-相关的生物过程。
鉴于这些发现，研究人员假设巴豆酰化蛋白及其上游催化巴豆酰辅酶A产生或诱导Kcr水平的酶在抑制HCC生长和转移中发挥作用，其机制涉及多种代谢途径。GCDH催化戊二酰辅酶A转化为crotonyl-CoA通过增加细胞内crotonyl- CoA水平来促进Kcr。这表明GCDH是巴豆酰化和相关下游代谢过程的重要调节因子，这些代谢过程对抗肿瘤活性有潜在的影响。
模式图（Credit: Journal of Hepatology）
该研究揭示了GCDH作为HCC的抑制因子。GCDH将戊二酰-辅酶A转化为crotonyl-CoA，并直接提高PPP相关的PGD、TKT以及糖酵解相关的ALDOC的Kcr水平，从而降低这三种酶的催化活性，抑制PPP和糖酵解，限制HCC生长和转移过程中核苷酸生物合成的物质和能量供应。此外，PPP和糖酵解抑制刺激氧化还原重编程，从而增强氧化状态，诱导ROS依赖性衰老。这些衰老细胞中的SASP建立了一个NK细胞为主、巨噬细胞/CD8+ T细胞互补的抗肿瘤微环境，以招募或刺激活性NK细胞、M1巨噬细胞和细胞毒性CD8+ T细胞，这些细胞与促炎反应、癌症细胞杀伤和肿瘤清除有关。值得注意的是，GCDHlow亚群显示个以上的PD1+ CD8+ T细胞浸润到肿瘤病变中，这与抗PD-1治疗的易感性有关。
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