Brain解读！科学家在脑脊液中发现新形式的阿尔兹海默病tau蛋白 或有望帮助开发新型靶向性疗法！

2020年12月20日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一篇发表在国际杂志Brain上题为“CSF tau microtubule binding region identifies tau tangle and clinical stages of Alzheimer’s disease”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究在大脑和脊髓周围的液体中发现了一种新型的阿尔兹海默病蛋白形式，其或能揭示患者所处的疾病阶段并帮助追踪大脑中tau蛋白的缠结形式。Tau蛋白缠结被认为会对大脑神经元产生毒性，而且其在大脑中的扩散预示着患者脑组织的死亡和认知功能的下降，当缠结出现在早期阶段时，无症状阶段的阿尔兹海默病就会发展到有症状的阶段。

脑脊液中这种所谓的微管结合区tau蛋白（MTBR tau，microtubule binding region tau）或有望帮助开发一种新方法来帮助诊断处于最早期阶段的阿尔兹海默病患者，在其有症状或症状仍然轻微之前或许就能被及时诊断出来。同时本文研究结果还有望帮助科学家们开发出治疗这种毁灭性疾病的新型疗法，即通过提供一种相对简单的方法来衡量是否实验性的疗法能够减缓或阻断毒性蛋白缠结的扩散。

图片来源：Tammie Benzinger/Knight ADRC

研究者Randall J. Bateman教授说道，这种MTBR tau生物标志物或能帮助测定组成蛋白缠结的tau，并能通过揭示阿尔兹海默病患者大脑中tau的病理性程度来证实患者所处的疾病阶段。如果研究人员能将本文研究结果转化到临床试验中，或许就有办法知晓是否一个人所出现的症状是因阿尔兹海默病的tau病理学表现所引起，以及其所处的病程阶段，同时还不需要对患者进行大脑扫描，这些信息能给患者的治疗提供参考，而对于未来开发指导性的治疗决策也是非常重要的。

当大脑中淀粉样蛋白开始形成时就预示着阿尔兹海默病的开始，在淀粉样蛋白形成阶段（可能会持续20年甚至更久），人们往往并不会表现出任何认知功能下降的迹象，然而当tau蛋白缠结形成并在神经元中扩散不久，患者就会开始出现精神错乱和记忆力下降的表现，而大脑扫描结果显示脑组织中的萎缩日益增加。利用PET扫描就能够检测到tau蛋白缠结，但对大脑扫描比较耗时、昂贵且并非各地区都有相应的设备。为此研究人员就想基于淀粉样蛋白或不同形式的tau蛋白开发出针对阿尔兹海默病的新型血液诊断技术，但这两种测试或许都不能确定疾病各阶段时tau蛋白缠结的水平。

MTBR tau是一种不溶性的tau蛋白，同时也是tau蛋白缠结的主要成分，特定的MTBR tau往往会在阿尔兹海默病患者的大脑中富集，而测定脑脊液中这种物质的水平或能作为一种方法来衡量毒性缠结在大脑中的扩散程度，此前研究人员使用针对tau蛋白的抗体或许并不能检测到脑脊液中的MTBR tau，本文研究中，研究人员开发出了一种新方法，其基于利用化学物质从溶液中提纯tau蛋白，随后进行质谱分析。

利用这种技术，研究人员分析了100名70岁人群机体中的脑脊液，其中30名参与者并未患认知障碍，也没有出现阿尔兹海默病相关的症状；58名参与者机体中存在淀粉样斑块但没有认知症状或存在轻度至中度的阿尔兹海默氏痴呆症；12名参与者存在因其它原因所导致的认知损伤。研究者发现，阿尔兹海默病患者脑脊液中名为MTBR tau 243的特定形式的水平会升高，而且其水平越高，患者机体认知损伤和痴呆症的程度就越高。随后研究人员通过对原组28名参与者进行了为期2-9年的跟踪调查来验证他们的结果，在研究开始时，一半的参与者患有一定程度的阿尔兹海默病。随着时间推移，阿尔兹海默病患者组的MTBR tau 243的水平发生了显著增加，同时还与参与者机体认知功能测试分数恶化同步。

测定活体大脑中tau蛋白的黄金标准就是tau-PET扫描，大脑扫描中可见的tau的水平与个体认知损伤的程度直接相关，为了观察这种新技术如何与黄金标准相匹配，研究人员比较了35名参与者（20名阿尔兹海默病患者和15名未患该病的参与者）的大脑扫描结果和脑脊液中MTBR tau 243的水平。结果发现，MTBR tau 243的水平与大脑扫描中tau蛋白的水平高度相关，这就表明，这种新技术或能准确测定积累在大脑中tau蛋白的水平。

最后研究者Horie说道，目前还没有能够直接反映脑脊液或血液中大脑tau病理学的生物标志物，本文研究中我们发现了一种新形式的tau蛋白——MTBR tau 243，其会随着tau蛋白的病理学发展而不断增加，这对于我们而言或许就是一种新方法，其不仅能够帮助诊断阿尔兹海默病，还能告诉人们疾病所处的位置。此外研究者还在大脑的神经元之间的空间中发现了部分特殊的MTBR tau，这就表明，MTBR tau或许参与到了tau缠结从一个神经元扩散到另一个神经元的过程，同时也为研究人员开启了新的窗口，基于靶向作用MTBR tau来阻断tau缠结的扩散，从而开发治疗阿尔兹海默病的新型疗法。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Kanta Horie, Nicolas R Barthélemy, Chihiro Sato, et al. CSF tau microtubule binding region identifies tau tangle and clinical stages of Alzheimer’s disease, Brain (2020) doi:10.1093/brain/awaa373

【2】Novel form of Alzheimer's protein found in spinal fluid indicates stage of the disease