Cancer Cell：震惊！坏死性凋亡竟促进癌症生长，削弱免疫疗法的疗效

在一项新的研究中，来自莫菲特癌症中心的研究人员发现了癌细胞逃避免疫系统的一种意想不到的方式，从而使治疗更难奏效。他们解释了一种癌细胞死亡方式如何通过关闭免疫系统的抗癌能力，实际上使肿瘤生长得更快。相关研究结果于2024年11月21日在线发表在Cancer Cell期刊上，论文标题为“Interleukin-1α release during necrotic-like cell death generates myeloid-driven immunosuppression that restricts anti-tumor immunity”。

这些作者重点研究了一种叫做坏死性凋亡（necroptosis）的细胞死亡形式。他们发现，当癌细胞以这种方式死亡时，它们会释放一种叫做白细胞介素-1α（interleukin-1α, IL-1α）的分子。这种分子有助于在肿瘤中创造一种削弱免疫反应的环境，阻止T细胞攻击癌症。

坏死性凋亡可以促进抗原特异性免疫反应，这表明诱导坏死性凋亡是一种治疗癌症的方法。这些作者试图确定坏死性凋亡促进免疫激活的机制，但发现在乳腺癌或肺癌的遗传和植入模型中，坏死性凋亡介质因子RIPK3和MLKL对肿瘤生长是不可或缺的。令人惊讶的是，在已确立的乳腺肿瘤中诱导坏死性凋亡会产生一种骨髓抑制性微环境，从而抑制 T 细胞功能、促进肿瘤生长并降低存活率。这依赖于死亡的癌细胞释放的IL-1α。

坏死性凋亡竟促进癌症生长，削弱免疫疗法的疗效

论文共同通讯作者、莫菲特癌症中心的Brian Ruffell博士说，“我们原以为坏死性凋亡会帮助免疫系统对抗癌症，但它似乎反而会帮助肿瘤生长，使情况变得更糟。我们的研究表明，IL-1α是这一过程的关键，通过阻断白细胞介素-1α，我们或许可以帮助免疫系统完成它的工作。”

这些作者还发现IL-1α会在癌细胞对化疗做出反应时释放出来，这可能解释为什么有些治疗方法的效果不如预期。不过也有好消息：通过阻断IL-1α，他们能够改善免疫反应，使化疗和免疫疗法等癌症治疗方法在动物模型中更加有效。在临床前模型中，中和 IL-1α 可增强单药紫杉醇或与 PD-1 阻断剂联合治疗的疗效。

Ruffell说，“通过阻断IL-1α的作用，我们可能能够使得目前的癌症治疗更加成功。此外，靶向IL-1α可以降低化疗的毒性，这意味着这种方法可能帮助患者对治疗产生反应并更好地耐受治疗。”

这些作者还发现，较低水平的IL-1α与较好的疗效有关，尤其是在接受化疗的患者中。在几种实体恶性肿瘤中，低IL1A水平与患者的预后相关，尤其是在接受化疗的患者中。这表明IL-1α可能能够作为一种标志物来预测癌症治疗对不同患者的效果。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Kay Hänggi et al. Interleukin-1α release during necrotic-like cell death generates myeloid-driven immunosuppression that restricts anti-tumor immunity. Cancer Cell, 2024, doi:10.1016/j.ccell.2024.10.014.