Molecular Therapy Nucleic Acids :AAV9介导的miR34a可改善脊髓性肌萎缩小鼠的运动障碍

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种常染色体隐性遗传性神经退行性疾病，表现为脊髓运动神经元(MNS)变性和功能障碍。SMA是由存活运动神经元1(SMN1)基因的功能缺陷引起的。SMN1是后生动物中一个保守的必需基因，SMN1功能的丧失通常会导致胚胎死亡。

人类携带一个独特的亚型副基因SMN1，它与SMN1有99%的同源性，但在第7外显子上存在C-T核苷酸变异，导致外显子排除。结果，只有10%的SMN转录本是完整的并被翻译成具有功能的SMN蛋白。SMN1转录本产生的SMN蛋白数量有限，使人类能够在SMN1缺失后存活，SMN1拷贝数是SMA疾病严重程度的关键遗传决定因素。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.03.005.

近日，来自高雄医科大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“MiR34 contributes to spinal muscular atrophy and AAV9-mediated delivery of MiR34a ameliorates the motor deficits in SMA mice”的文章，该研究揭示了MiR34与脊髓性肌萎缩有关，AAV9介导的miR34a可改善SMA小鼠的运动障碍。

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种神经退行性疾病，其特征是脊髓运动神经元(MNS)选择性丧失并伴随肌肉无力。已知SMN1突变会导致SMA，通过反义寡核苷酸治疗恢复SMN蛋白水平对改善症状有效。然而，高昂的费用、侵入性操作和一些患者治疗反应差阻碍了这一方法的实施。

在本研究中，研究者试图通过识别可以预测治疗疗效的可靠生物标志物来绕过这些障碍。研究者发现，在人类和啮齿动物的SMA进展过程中，miR34表现出持续的下调。重要的是，miR34家族基因敲除小鼠表现出轴突肿胀和神经肌肉接头(NMJ)终板减少，这概括了SMA的病理。

通过scAAV9导入MiR34a可以改善SMND7小鼠的运动能力，这可能是通过恢复NMJ终板的大小来实现的。最后，研究者观察到，在Nusinesen治疗的负荷期，I型SMA患者脑脊液(CSF)中miR34家族的表达有持续下降的趋势。

注射Nusinesen前的基线脑脊液miR34水平被证明是一年后患者运动技能的预测指标。因此，研究者认为miR34可以作为SMA的生物标志物，因为它与SMA的病理相关，并有助于评估Nusinesen的疗效。

脊椎miRNAs的鉴定

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.03.005

总之，miR34家族是SMA的一个机械性生物标志物，在调节脊髓MN和感觉-运动神经回路方面发挥着多方面的功能。治疗前和治疗期间的miR34b水平具有预测性，并与治疗后的运动功能相关。因此，研究者认为miR34家族代表了一组很有前途的生物标记物来评估SMN修复治疗的反应。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Tai-Heng Chen et al. MiR34 contributes to spinal muscular atrophy and AAV9-mediated delivery of MiR34a ameliorates the motor deficits in SMA mice. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Mar 15;32:144-160. doi: 10.1016/j.omtn.2023.03.005.