《细胞》子刊：中国科学家团队揭示“稳住”CD8+T细胞代谢和功能的关键酶！

从治疗干预的角度来说，要想帮CD8⁺T细胞一把，就得找到对维持它们代谢稳态有重要意义的靶点。而近日，中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院基础学院杜文静团队在Molecular Cell期刊上发表的最新研究成果，就证实了苹果酸酶2（Malic enzyme 2, ME2）正是对维持CD8⁺T细胞代谢稳态和抗肿瘤免疫功能有重要意义的关键酶[1]！

该研究揭示，ME2缺失可阻断CD8⁺T细胞的三羧酸（TCA）循环，导致中间代谢产物富马酸（fumarate）在细胞内堆积，而富马酸会通过与ATP竞争性结合死亡关联蛋白激酶1（DAPK1），抑制DAPK1及其下游的TSC2-mTORC1通路活性，使CD8⁺T细胞的活化和抗肿瘤功能受损，因此ME2正常存在，才能让CD8⁺T细胞好好履行抗癌的职责。

论文核心机制总结

哺乳动物细胞内的苹果酸酶有ME1，ME2和ME3三种异构体，而ME2作为线粒体中主要存在的异构体，其功能是将TCA循环的中间产物苹果酸转化为丙酮酸（并伴随NADPH产生），对细胞代谢有重要影响，所以ME2也会影响细胞功能的方方面面。但此前围绕ME2与癌症关系开展的大量研究，基本都只在癌细胞上进行，CD8⁺T细胞有点被冷遇了。

开展本次研究的杜文静教授团队，已经对ME2及苹果酸酶代谢途径的领域开展过大量探索[2-3]，这回就把焦点转到了CD8⁺T细胞身上，实验第一步是条件性敲除各类T细胞的ME2，这不影响T细胞正常的发育过程和外周T细胞稳态，但在结直肠癌模型小鼠身上，敲除ME2则会显著加速肿瘤生长、缩短小鼠生存时间，且浸润到肿瘤的T细胞数量明显减少。

细分肿瘤中T细胞亚群的话，数量显著下降且功能减退的正是CD8+T细胞，细胞实验也明确证实，敲除ME2会使CD8⁺T细胞的增殖标志物Ki-67、激活标志物（CD25/44/69）和细胞因子表达减少；来自人类黑色素瘤患者的单细胞测序数据也显示，肿瘤浸润CD8⁺T细胞的ME2表达水平，与多个CD8⁺T细胞的细胞毒性功能相关基因表达正相关。

以上的一系列实验和数据，足以证实ME2对维持CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫应答至关重要，原因肯定也和ME2参与影响的代谢功能有关，首先就是线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）速率的下降，同时ATP和NADH的生成减少；接下来借助代谢流分析，研究者们发现ME2缺失直接阻断了CD8⁺T细胞的TCA循环，导致上游代谢产物堆积、下游代谢产物减少。

研究者们用水平有变的各种代谢产物处理CD8⁺T细胞，发现仅有上游代谢产物之一的富马酸，会起到类似敲除ME2一样全面抑制CD8⁺T细胞的作用；而富马酸的直接结合对象就是DAPK1，且属于与ATP的竞争性结合，由此抑制DAPK1的激酶活性，再影响下游的TSC2-mTORC1信号通路，导致CD8+T细胞的活化、效应功能和抗肿瘤活性全面受损。

敲除ME2会导致TCA循环中断，积聚的富马酸则结合DAPK1来抑制CD8⁺T细胞

研究者们表示，本次研究揭示的ME2、富马酸及DAPK1对CD8⁺T细胞功能的影响都是此前未知的，有助于更好地了解影响CD8⁺T细胞的代谢物质，看来代谢研究真是个大舞台，类似的惊喜可能还有很多，就等研究来~

参考文献：

[1]Zhang Z, Yang Y, Chen Y, et al. Malic enzyme 2 maintains metabolic state and anti-tumor immunity of CD8+ T cells[J]. Molecular Cell, 2024.

[2]Zhao M, Yao P, Mao Y, et al. Malic enzyme 2 maintains protein stability of mutant p53 through 2-hydroxyglutarate[J]. Nature Metabolism, 2022, 4(2): 225-238.

[3]Li W, Kou J, Zhang Z, et al. Cellular redox homeostasis maintained by malic enzyme 2 is essential for MYC-driven T cell lymphomagenesis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023, 120(23): e2217869120.