Cell子刊：陆军军医大学研究团队发现把握乳酸化“分寸”，或可推动缺氧肺损伤M2修复策略

缺氧肺损伤是指缺氧引发的肺部炎症与组织损伤，以肺内供氧不足为核心特征，并会诱发一系列病理生理改变。缺氧肺损伤的发病机制复杂多样。巨噬细胞是肺部抵御病原体的第一道防线，其代谢状态与自身极化表型高度相关；缺氧程度可调控HIF1a的激活水平，进而决定巨噬细胞的极化方向。

近年研究证实乳酸化修饰在调控肺损伤发生发展过程中发挥关键作用。组蛋白乳酸化（Kla）主要发生于组蛋白赖氨酸残基：H3K18乳酸化（H3K18la）能够改变染色质结构，调控下游相关基因转录。

p300作为组蛋白乙酰转移酶（修饰“写入器”），可介导组蛋白发生Kla修饰，在免疫激活阶段调控巨噬细胞极化相关基因表达。乳酸化在肺损伤中作用复杂，参与多重生物学过程。乳酸不仅是糖酵解代谢副产物，同时可作为线粒体呼吸底物，调控巨噬细胞能量代谢，在缺氧肺损伤发病进程中起到关键作用。

现有相关发病机制研究多基于巨噬细胞细胞系开展，缺氧微环境调控巨噬细胞代谢功能的具体分子机制仍尚不明确。

N6-甲基腺嘌呤（m6A）修饰是真核生物mRNA上广泛存在的表观修饰，调控体系主要包含m6A写入蛋白、擦除蛋白与读取蛋白。越来越多研究证实，m6A修饰水平及其调控分子在肺损伤发病过程中至关重要，但FTO在该病理过程中的具体分子机制尚未阐明。

乳酸化以糖酵解生成的乳酸为修饰底物，属于表观遗传修饰，可直接激活下游基因转录，可能参与肺损伤病理进程。有研究表明，组蛋白乳酸化能够介导促炎M1型巨噬细胞向修复型M2型巨噬细胞转换；但组蛋白乳酸化在缺氧肺损伤中的确切功能机制，尤其是调控巨噬细胞代谢重编程的相关机制，仍缺乏系统性阐释。

液-液相分离参与多种疾病的病理进程。大量研究发现，含内在无序区域（IDRs）的转录因子（TFs）可在细胞内发生相分离。已有报道证实转录因子YY1依靠转录激活功能，参与缺氧肺损伤进展；同时YY1可通过相分离机制稳定肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）内HIF1a表达，促进免疫抑制微环境形成。但转录因子在缺氧肺损伤病理生理过程中的具体作用仍缺乏深入研究。

2型固有淋巴细胞（ILC2s）全身广泛分布，在调控机体炎症与稳态平衡中发挥重要作用。ILC2s可通过细胞因子分泌或细胞间直接相互作用调控肺泡巨噬细胞（AM）极化，诱导AM呈现M2表型。

由此可见，ILC2s能够赋予单核来源肺泡巨噬细胞组织特异性特征、重塑其功能，是肺部微环境稳态调控的关键细胞。但ILC2s是否参与缺氧诱导乳酸化介导的巨噬细胞极化，目前尚无相关报道。

图形摘要（摘自Cell Reports ）

本研究证实，缺氧环境产生的乳酸可通过m6A修饰与液-液相分离机制，调控缺氧肺损伤中巨噬细胞极化与能量代谢转换。机制层面：乳酸化修饰会上调FTO表达，FTO以YTHDF2作为m6A读取蛋白，通过稳定ARG1mRNA促进极化后期M1巨噬细胞向M2样表型转化。

本研究同时证实，缺氧可调控HIF1a/YY1复合物液-液相分离（LLPS）的形成，进而介导巨噬细胞在糖酵解与氧化磷酸化（OXPHOS）之间发生代谢转换。此外，可分泌IL-10的ILC2s是缺氧-乳酸化通路驱动M1向M2巨噬细胞极化的重要参与细胞。

参考消息：10.1016/j.celrep.2026.118059