中国领跑，细胞外囊泡技术开启抗癌新纪元
来源：生物谷 2020-11-16 13:27
在疾病治疗领域，一个全新的学科正在掀起新热点。
11月12-15日，2020年肿瘤学大会（CCO）花城广州盛大召开，本次大会是2020年我国肿瘤学领域规模最大、规格最高、覆盖学科最全、影响力最广的学术会议。本次大会集结20余位院士、2000余位顶尖肿瘤学专家学者和来自全国各地的肿瘤学领域精英，秉承“肿瘤防治，赢在整合”的主题，共享学术盛宴。
癌症作为人类面临的最大挑战之一，现代医学已经跟癌症战斗了几十年。从最初的手术切除，到疫苗治疗，再到放化疗以及靶向治疗，走的每一步都似乎看到战胜齐整的曙光。2013年诺贝尔生理医学奖颁发给致力于研究细胞内部囊泡运输体系的来自美国和德国的三位科学家针对囊泡在细胞内部的物质运输机制，革命性地改变治疗癌症的理念。
源头创新，细胞外囊泡技术领跑全球
本次大会上，除常规的疾病治疗方法、药物和手段的研究外，细胞外囊泡（EVs）应用于肿瘤治疗引起诸多学者的关注。中国医学科学院基础研究所副所长黄波教授表示，“10年前，我们就已经开始将细胞外囊泡应用于肿瘤治疗，并开展临床转化，验证技术的安全性和有效性。载药囊泡治疗肿瘤技术是一项以大小介于100—1000 纳米之间的细胞外囊泡为基础的全新肿瘤治疗技术，通过靶向杀死肿瘤干细胞，逆转肿瘤细胞耐药，同时通过趋化中性粒细胞发挥免疫功能，针对分化增殖肿瘤细胞进行精准杀伤，这是我国科学家率先发明和应用，拥有源头创新特色的肿瘤治疗技术。”
EVS已成为当下全球研究的热点，在癌症发展中扮演着关键的角色，包括对转移性前肿瘤微环境的形成和肿瘤转移。相比于正常细胞，肿瘤细胞被发现分泌更多的EVs，这些EVs可以将肿瘤相关物质与体液分离，探究EVs的作用机理，在肿瘤治疗方面将会产生本很大的改变。同时，EVs可携带癌基因蛋白和肿瘤相关多肽，多种RNA，如microRNAs, mRNAs, and long non-coding RNAs，DNA片段等物质，对肿瘤微环境中的细胞表型具有重要影响。
在这一新兴领域，中国科学家早已涉足，并形成多项学术和临床转化成果，在全球范围内领跑。据悉，早在2009年，中国医学科学院基础研究所副所长黄波教授率先将大小在100-100纳米之间的EVs，与化疗药物有机集合，形成一种被叫为载药囊泡治疗肿瘤技术（Drug-loaded Tumor Microparticle Immunotherapeutics，简称“DTMI技术”）用于肿瘤治疗，并在全国范围内的三甲医院开展了多种适应症的探索和临床试验。长期以来，EVs作为新型主流学科细胞外囊泡领域临床转化进展最快的创新技术，已经得到有效的安全性和有效性的验证，为肿瘤患者提供新希望。
填补临床空白，细胞外囊泡技术多项适应症被研发
癌症问题被视为中国卡脖子技术方面的重点和难点，长期以来，中国更是处于跟随欧美的局面，缺乏全新源头创新产品。国家针对重大科技攻关行动加强癌症相关学科建设，聚焦高发癌症发病机制、防治技术等关键领域。
多种政策加持下，中国有望在EVs领域领跑全球。从细胞外囊泡所处赛道来看，肿瘤细胞的持续生长、入侵和转移依赖于肿瘤细胞与复杂组织环境中细胞细胞间的双向细胞交流。这种交流主要涉及到肿瘤微环境中癌症细胞和/或基质细胞内可溶性因子的分泌，这种交流也可以通过EVs来实现。
2019年1月，发表在Science Translational Medicine杂志上的一项研究，该研究由武汉协和医院金阳教授团队发表的载药囊泡治疗肿瘤技术应用于恶性胸腔积液治疗的学术成果展示，研究结果显示，通过使用EVs技术对11例反复治疗无效的恶性胸腔积液患者的治疗结果为：4例患者完全缓解，6例患者部分缓解，1例患者无反应，按此测算，其客观临床缓解率达90.91%。
在实体瘤方面，载药囊泡已被应用于有着“癌王”之称的胆管癌治疗。2020年7月，在《Nature Biomedical Engineering》(自然—生物医学工程)杂志上，黄波团队联合南开大学附属天津南开医院王西墨团队联合发表载药囊泡针对胆道恶性梗阻的研究成果：入组30例患者，约30%影像学显示胆道梗阻发生变化，约50%患者首次疗程黄疸症状减轻、肝功能好转，排便颜色可由陶土色转为黄色。大部分患者饮食状况、生活质量均得到改善。至此，中国临床专家在胆道恶性梗阻的腔内治疗领域，实现了“0”到“1”的突破。
另外，在反复治疗无效的恶性胸腔积液和胆道恶性梗阻方面，载药囊泡治疗肿瘤技术均已展示了其疗效和安全性，并解决了棘手的临床难题，有望填补临床空白。此外，该技术针对其他适应症的产品管线也在同步开发中。
值得注意的是，当前，全球细胞外囊泡的临床转化，大多数进展至临床前或临床1期阶段。但中国源头创新的“载药囊泡治疗肿瘤技术”已完成在中国市场的临床转化，陆续在湖北、湖南、河北、山东、安徽、深圳、天津7省市获批上市使用，成为当前全球细胞外囊泡研究和临床转化最靠前的全新肿瘤治疗技术。
资本助推，细胞外囊泡技术驶向蓝海
近日，ILIAS Biologics公司宣布已在韩国完成了2060万美元的B轮融资。自2015年11月成立以来，ILIAS募资4020万美元。据不完全统计，2019年，全球关于细胞外囊泡的开展融资项目已超2000个，融资金额2019年超10亿元，截至2019年底，这两个指标分别为融资项目总计超13000余项，融资总金额超80亿元。包括美国哈佛大学、香港城市大学等科学家，及诸多企业和投资机构已涉足细胞外囊泡的研究和商业化，成为当前最活跃的投资领域和新热点。
今年以来，受到新冠疫情的影响，全球健康和经济受到巨大影响，但是在细胞外囊泡领域接踵而至的几笔合作和交易依然聚焦到细胞外囊泡领域。根据已公开披露信息，2019年国内并购交易额约为40亿美元，交易数量共20笔，较2018年分别增长约300%、25%，其中，抗肿瘤领域、免疫疗法也是全球并购交易中的热门赛道。包括腾讯、金芒投资领投，澜峰资本、恩然创投等机构纷纷提前布局细胞外囊泡领域。
同时，A股科创板开闸后，第五套上市标准亦将极大推动创新型医疗企业融资，为未盈利生物医药企业提供了一条新的上市路径，越来越多的企业和资本瞄准上述领域。
当前，全球细胞外囊泡的临床转化，大多数进展至临床前或临床1期阶段。但中国源头创新的“载药囊泡治疗肿瘤技术”已完成在中国市场的临床转化，陆续在湖北、湖南、河北、山东、安徽、深圳、天津7省市获批上市使用，成为当前全球细胞外囊泡研究和临床转化最靠前的全新肿瘤治疗技术。
癌症作为人类面临的最大挑战之一，现代医学已经跟癌症战斗了几十年。从最初的手术切除，到疫苗治疗，再到放化疗以及靶向治疗，走的每一步都似乎看到战胜齐整的曙光。2013年诺贝尔生理医学奖颁发给致力于研究细胞内部囊泡运输体系的来自美国和德国的三位科学家针对囊泡在细胞内部的物质运输机制，革命性地改变治疗癌症的理念。
源头创新，细胞外囊泡技术领跑全球
本次大会上，除常规的疾病治疗方法、药物和手段的研究外，细胞外囊泡（EVs）应用于肿瘤治疗引起诸多学者的关注。中国医学科学院基础研究所副所长黄波教授表示，“10年前，我们就已经开始将细胞外囊泡应用于肿瘤治疗，并开展临床转化，验证技术的安全性和有效性。载药囊泡治疗肿瘤技术是一项以大小介于100—1000 纳米之间的细胞外囊泡为基础的全新肿瘤治疗技术，通过靶向杀死肿瘤干细胞，逆转肿瘤细胞耐药，同时通过趋化中性粒细胞发挥免疫功能，针对分化增殖肿瘤细胞进行精准杀伤，这是我国科学家率先发明和应用，拥有源头创新特色的肿瘤治疗技术。”
EVS已成为当下全球研究的热点，在癌症发展中扮演着关键的角色，包括对转移性前肿瘤微环境的形成和肿瘤转移。相比于正常细胞，肿瘤细胞被发现分泌更多的EVs，这些EVs可以将肿瘤相关物质与体液分离，探究EVs的作用机理，在肿瘤治疗方面将会产生本很大的改变。同时，EVs可携带癌基因蛋白和肿瘤相关多肽，多种RNA，如microRNAs, mRNAs, and long non-coding RNAs，DNA片段等物质，对肿瘤微环境中的细胞表型具有重要影响。
在这一新兴领域，中国科学家早已涉足，并形成多项学术和临床转化成果，在全球范围内领跑。据悉，早在2009年，中国医学科学院基础研究所副所长黄波教授率先将大小在100-100纳米之间的EVs，与化疗药物有机集合，形成一种被叫为载药囊泡治疗肿瘤技术（Drug-loaded Tumor Microparticle Immunotherapeutics，简称“DTMI技术”）用于肿瘤治疗，并在全国范围内的三甲医院开展了多种适应症的探索和临床试验。长期以来，EVs作为新型主流学科细胞外囊泡领域临床转化进展最快的创新技术，已经得到有效的安全性和有效性的验证，为肿瘤患者提供新希望。
填补临床空白，细胞外囊泡技术多项适应症被研发
癌症问题被视为中国卡脖子技术方面的重点和难点，长期以来，中国更是处于跟随欧美的局面，缺乏全新源头创新产品。国家针对重大科技攻关行动加强癌症相关学科建设，聚焦高发癌症发病机制、防治技术等关键领域。
多种政策加持下，中国有望在EVs领域领跑全球。从细胞外囊泡所处赛道来看，肿瘤细胞的持续生长、入侵和转移依赖于肿瘤细胞与复杂组织环境中细胞细胞间的双向细胞交流。这种交流主要涉及到肿瘤微环境中癌症细胞和/或基质细胞内可溶性因子的分泌，这种交流也可以通过EVs来实现。
2019年1月，发表在Science Translational Medicine杂志上的一项研究，该研究由武汉协和医院金阳教授团队发表的载药囊泡治疗肿瘤技术应用于恶性胸腔积液治疗的学术成果展示，研究结果显示，通过使用EVs技术对11例反复治疗无效的恶性胸腔积液患者的治疗结果为：4例患者完全缓解，6例患者部分缓解，1例患者无反应，按此测算，其客观临床缓解率达90.91%。
在实体瘤方面，载药囊泡已被应用于有着“癌王”之称的胆管癌治疗。2020年7月，在《Nature Biomedical Engineering》(自然—生物医学工程)杂志上，黄波团队联合南开大学附属天津南开医院王西墨团队联合发表载药囊泡针对胆道恶性梗阻的研究成果：入组30例患者，约30%影像学显示胆道梗阻发生变化，约50%患者首次疗程黄疸症状减轻、肝功能好转，排便颜色可由陶土色转为黄色。大部分患者饮食状况、生活质量均得到改善。至此，中国临床专家在胆道恶性梗阻的腔内治疗领域，实现了“0”到“1”的突破。
另外，在反复治疗无效的恶性胸腔积液和胆道恶性梗阻方面，载药囊泡治疗肿瘤技术均已展示了其疗效和安全性，并解决了棘手的临床难题，有望填补临床空白。此外，该技术针对其他适应症的产品管线也在同步开发中。
值得注意的是，当前，全球细胞外囊泡的临床转化，大多数进展至临床前或临床1期阶段。但中国源头创新的“载药囊泡治疗肿瘤技术”已完成在中国市场的临床转化，陆续在湖北、湖南、河北、山东、安徽、深圳、天津7省市获批上市使用，成为当前全球细胞外囊泡研究和临床转化最靠前的全新肿瘤治疗技术。
资本助推，细胞外囊泡技术驶向蓝海
近日，ILIAS Biologics公司宣布已在韩国完成了2060万美元的B轮融资。自2015年11月成立以来，ILIAS募资4020万美元。据不完全统计，2019年，全球关于细胞外囊泡的开展融资项目已超2000个，融资金额2019年超10亿元，截至2019年底，这两个指标分别为融资项目总计超13000余项，融资总金额超80亿元。包括美国哈佛大学、香港城市大学等科学家，及诸多企业和投资机构已涉足细胞外囊泡的研究和商业化，成为当前最活跃的投资领域和新热点。
今年以来，受到新冠疫情的影响，全球健康和经济受到巨大影响，但是在细胞外囊泡领域接踵而至的几笔合作和交易依然聚焦到细胞外囊泡领域。根据已公开披露信息，2019年国内并购交易额约为40亿美元，交易数量共20笔，较2018年分别增长约300%、25%，其中，抗肿瘤领域、免疫疗法也是全球并购交易中的热门赛道。包括腾讯、金芒投资领投，澜峰资本、恩然创投等机构纷纷提前布局细胞外囊泡领域。
同时，A股科创板开闸后，第五套上市标准亦将极大推动创新型医疗企业融资，为未盈利生物医药企业提供了一条新的上市路径，越来越多的企业和资本瞄准上述领域。
当前，全球细胞外囊泡的临床转化，大多数进展至临床前或临床1期阶段。但中国源头创新的“载药囊泡治疗肿瘤技术”已完成在中国市场的临床转化，陆续在湖北、湖南、河北、山东、安徽、深圳、天津7省市获批上市使用，成为当前全球细胞外囊泡研究和临床转化最靠前的全新肿瘤治疗技术。
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