《科学·免疫学》：科学家发现，抑制TREM2可双管齐下助力免疫治疗！

近日，美国圣路易斯华盛顿大学（WUSTL）研究团队在Science Immunology期刊发表的最新研究成果显示：将巨噬细胞上的重要促癌性受体TREM2敲除后，肠道微环境也会向炎症性状态变化，其中瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）会出现明显扩增，推动肠道内的CD4⁺T细胞扩增和激活，并大量向肿瘤部位迁移，使PD-1抑制剂治疗取得更好的效果[1]。

论文首页截图

如果是熟悉巨噬细胞相关科研的读者，看到TREM2肯定不会觉得陌生，它算是最近几年领域内的“大红人”，而源头就是开展本次研究的WUSTL团队2020年在《细胞》发表的重量级成果，证实TREM2是实体瘤中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）普遍表达的促癌受体，将其抑制可对TAMs实现重塑，并有效增敏免疫治疗[2-3]。

但很明显，TREM2的影响范围可不限于浸润到肿瘤内的巨噬细胞，WUSTL研究者们此次就是想看看，能不能找到肠道内受敲除TREM2影响的“免疫治疗益生菌”，为此研究者们设计了专门的两组小鼠实验，两组都是对比敲除TREM2与否对小鼠免疫应答的影响，但第一组小鼠为实验组（TREM2^-/-）和对照组（TREM2^+/+）一起饲养，第二组为分开饲养。

实验结果显示，在不施加免疫治疗等其它外界干预的条件下，两组的TREM2^-/-小鼠肿瘤负荷确实会略低于对照组小鼠，符合初步猜想；但在使用PD-1抑制剂处理时，第一组中的实验组和对照组小鼠却有相似的治疗应答（第二组则为实验组应答较好），这就不太符合对照组没敲除TREM2的设定了，研究者们猜测这可能是由于共同饲养使小鼠交换了肠道菌群。

接下来，研究者们通过专门的移植实验证实，TREM2^-/-小鼠的肠道菌群显著改变发生在PD-1抑制剂处理之后，且肠菌改变是小鼠能有效抑癌的必要条件；再经过多步实验筛选，研究者们确定瘤胃球菌在PD-1抑制剂处理后的显著富集，是PD-1抑制剂对TREM2^-/-小鼠抗癌效果更好的原因（但仅为部分依赖性）。

在PD-1抑制剂处理后，TREM2^-/-小鼠肠道内出现了瘤胃球菌丰度的相对上升

在瘤胃球菌富集的同时，PD-1抑制剂处理也使TREM2^-/-小鼠的肠道发生了“亚临床炎症”样变化，且与T细胞激活、抗原呈递和免疫细胞迁移相关的基因表达显著富集，肠道内的免疫刺激和炎症型巨噬细胞亚群也稍稍占据了上风，它们可能响应了PD-1抑制剂治疗；与此同时，肠道内可产生肿瘤坏死因子（TNF）的CD4⁺T细胞占比也显著上升，研究者们还通过荧光蛋白示踪确认，这些CD4⁺T细胞会向肿瘤引流淋巴结迁移，投身抗癌战场。

最后，研究者们决定直接评估瘤胃球菌对抗肿瘤免疫应答的影响，即在小鼠皮下接种癌细胞后，通过经口灌胃的方式让小鼠肠道内富集瘤胃球菌，再用PD-1抑制剂治疗，就实现了缩瘤效果的显著增强，且肿瘤内巨噬细胞也发生了有利于抗癌的正向重塑。

外源性补充瘤胃球菌可重塑肿瘤内巨噬细胞，增敏PD-1抑制剂

WUSTL研究团队在两年前，就已启动了抗TREM2单抗联合PD-1抑制剂用于实体瘤患者的临床研究，此次发现肠道菌群在TREM2缺失状态下的重要作用，就让相关临床研究又多了一个使命：找到更多有益免疫治疗的微生物，并且尝试用它们作为增敏免疫治疗的新一代“益生菌武器”，奇点糕也希望人体“房客”里能多来点免疫治疗的好帮手啊。

参考文献：

[1]Di Luccia B, Molgora M, Khantakova D, et al. TREM2 deficiency reprograms intestinal macrophages and microbiota to enhance anti–PD-1 tumor immunotherapy[J]. Science Immunology, 2024, 9(95): eadi5374.

[2]Molgora M, Esaulova E, Vermi W, et al. TREM2 modulation remodels the tumor myeloid landscape enhancing anti-PD-1 immunotherapy[J]. Cell, 2020, 182(4): 886-900. e17.

[3]Molgora M, Liu Y A, Colonna M, et al. TREM2: A new player in the tumor microenvironment[C]//Seminars in immunology. Academic Press, 2023, 67: 101739.