Nat Cell Biol：TorsinA 在神经元核孔复合物定位和成熟中的关键作用
来源：生物探索 2024-09-17 10:15
研究人员采用包括超分辨显微镜（SIM）与扫描透射电子显微镜（STEM）的多种成像方法，发现TorsinA在神经元发育期间的NPC生成与定位中起到了关键作用。
核孔复合体（Nuclear Pore Complex, NPC）是连接细胞核与细胞质之间的重要通道，负责调控核-质之间的信息传递【1】。NPC的功能对于维持神经元的正常生理活动至关重要，其缺陷与多种神经系统疾病密切相关【2】。然而，目前对神经元中NPC的生成和空间组织机制的理解仍然十分有限。
TorsinA 蛋白与神经元NPC生成与神经发育性疾病都有关。TorsinA 是一种AAA+蛋白（tripple-A ATPases），位于内质网（ER）/核膜（NE）腔内【3】。TorsinA功能缺失与DYT1型扭转痉挛等神经发育运动障碍有关【4】。
近日，来自德克萨斯大学西南医学中心William T. Dauer、Samuel S. Pappas与密歇根大学Sami J. Barmada合作在Nature Cell Biology上发表了题为TorsinA is essential for the timing and localization of neuronal nuclear pore complex biogenesis的文章，揭示了神经元发育过程中，TorsinA在NPC生成和空间组织中的关键作用。
为了研究TorsinA在核孔复合体（NPC）生成中的作用，研究者们开发了一种新的小鼠模型，其中Nup107蛋白与HaloTag融合。这一小鼠模型被称为Halo-Nup107，用于追踪内源性NPC的生成和动态分布。此外，这些小鼠还与Tor1a缺陷小鼠交配，以便研究在TorsinA缺失情况下的NPC生成和组织。
在TorsinA缺失的神经元中，研究者观察到NPC定位异常。新生成的NPC不再均匀分布，而是聚集在一起形成密集的簇状结构。脉冲追踪实验（Pulse-Chase）进一步揭示，这些簇状结构主要由新生成的NPC组成，而不是原有的NPC重新定位的结果。这表明TorsinA在确定新生NPC的位置方面起到了关键作用。
扫描透射电子显微镜（STEM）图像显示，TorsinA缺失神经元中的核膜膨出与新生NPC的生成位置重叠，表明这些膨出可能是NPC装配中间过程的停滞状态。进一步的分析发现，随着神经元的成熟，这些NE膨出逐渐消失，NPC装配得以继续进行，尽管整个过程明显延迟。
研究者们通过分析早期（Nup153）和后期（Nup358）招募的核孔蛋白，发现TorsinA缺失神经元中的NPC装配被延迟。这些结果表明，TorsinA对于NPC装配的时间进程至关重要，但其缺失并不会完全阻止NPC的生成。
综上所述，研究人员采用包括超分辨显微镜（SIM）与扫描透射电子显微镜（STEM）的多种成像方法，发现TorsinA在神经元发育期间的NPC生成与定位中起到了关键作用。尽管TorsinA缺失神经元仍然能够生成NPC，但这些NPC的分布显著异常，导致了核膜膨出和装配延迟的发生。研究进一步揭示了TorsinA缺失可能通过影响NPC的生成位置和时间进程，导致神经发育障碍的发生。
模式图(Credit: Nature Cell Biology)
参考文献：
1. Knockenhauer K.E., and Schwartz T.U. (2016). The Nuclear Pore Complex as a Flexible and Dynamic Gate. Cell 164, 1162–1171. 10.1016/j.cell.2016.01.034.
2. Cohen S., and Greenberg M.E. (2008). Communication Between the Synapse and the Nucleus in Neuronal Development, Plasticity, and Disease. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 24, 183–209. 10.1146/annurev.cellbio.24.110707.175235.
3. Ozelius L.J., Hewett J.W., Page C.E., Bressman S.B., Kramer P.L., Shalish C., de Leon D., Brin M.F., Raymond D., Corey D.P., et al. (1997). The early- onset torsion dystonia gene (DYT1) encodes an ATPbinding protein. Nat. Genet. 17, 40–48. 10.1038/ng0997-40.
4. Ozelius L.J., Hewett J., Kramer P., Bressman S.B., Shalish C., De Leon D., Rutter M., Risch N., Brin M.F., Markova E.D., et al. (1997). Fine localization of the torsion dystonia gene (DYT1) on human chromosome 9q34: YAC map and linkage disequilibrium. Genome Res. 7, 483–494. 10.1101/gr.7.5.483.
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