新洞察！PRMT4促进铁死亡加重阿霉素诱导的心肌病

阿霉素(DOX)是一种广泛应用于各种肿瘤的化疗药物。然而，DOX的临床应用在很大程度上受到其剂量依赖性心脏毒性的限制，其特征是心肌细胞丢失，心脏进行性增大，最终导致充血性心力衰竭。

接受长期DOX治疗的患者即使在较低剂量下也会出现心功能障碍。据估计，当接受累积剂量超过550 mg/m²的DOX时，大约26%的患者进展为心力衰竭。因此，迫切需要揭示这种不良影响的潜在机制并探索潜在的预防策略。

以往的文献表明，DOX诱导的心肌病(DIC)的发病机制包括多种因素，包括氧化应激、线粒体破坏和自噬。最近，人们注意到铁死亡是一种独特的调节细胞死亡的类型，是DIC发展过程中的一个必不可少的过程。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00990-5

阿霉素(DOX)是一种常用的抗肿瘤药物，常伴有剂量依赖性的心脏毒性，在其发病机制中伴有铁性下垂。蛋白精氨酸甲基转移酶4(PRMT4)是一种转录调节因子，参与氧化应激和自噬的调节，但其在DOX诱导的心肌病(DIC)和铁性下垂中的作用尚不清楚。

近日，中山大学第一附属医院的研究者们在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“PRMT4 promotes ferroptosis to aggravate doxorubicin-induced cardiomyopathy via inhibition of the Nrf2/GPX4 pathway”的文章，该研究显示，PRMT4抑制Nrf2/Gpx4信号通路以加速DIC的铁死亡，提示靶向PRMT4可能是一种潜在的预防DIC发展的策略。

本研究旨在探讨PRMT4在DIC发病机制中的作用。目前的研究表明，DOX处理的心肌细胞中PRMT4的表达水平显著降低。有趣的是，人们注意到PRMT4的过表达加速了铁死亡加重DIC，而它的基因破坏或药物抑制则表现出相反的效果。

机制上，本研究观察表明，PRMT4与核因子红系2相关因子2(Nrf2)相互作用，促进其酶甲基化，从而限制Nrf2的核转位，从而抑制谷胱甘肽过氧化物酶4(Gpx4)的转录。重要的是，PRMT4在DOX诱导的心肌铁死亡中的有害作用可被Nrf2激活或Fer-1治疗所消除。

FER-1可阻断PRMT4介导的DIC损伤作用

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00990-5

综上所述，本研究在此揭示了PRMT4/Nrf2/Gpx4轴在DIC进展过程中调节铁死亡的新作用。这一发现对于破解DOX引起的铁性下垂的分子机制具有重要意义，从而为临床预防DIC的发展提供了一个潜在的靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yilong Wang et al. PRMT4 promotes ferroptosis to aggravate doxorubicin-induced cardiomyopathy via inhibition of the Nrf2/GPX4 pathway. Cell Death Differ. 2022 Apr 5. doi: 10.1038/s41418-022-00990-5.