Nature | 上海科技大学刘志杰/华甜及合作者解锁苦味背后的秘密：TAS2R14受体的多重激活机制及其临床意义
来源：生物探索 2024-05-30 10:44
该研究展示了人类TAS2R14蛋白与AA、FFA或化合物28.1偶联的G蛋白gustducin或Gi1的冷冻电镜复合物结构。此外，在假定的TAS2R14正畸结合口袋中发现了出乎意料的胆固醇结合。
上海科技大学刘志杰、华甜、山东大学孙金鹏及上海交通大学杨驰共同通讯在Nature 在线发表题为“Bitter taste TAS2R14 activation by intracellular tastants and cholesterol”的研究论文，该研究报道了TAS2R14与马兜铃酸、氟非那米酸和化合物28.1 复合物的冷冻电镜结构，以及与不同G蛋白亚型的耦合。
与众不同的是，观察到一个胆固醇分子占据了A类GPCR的典型正交位点。三种强效激动剂分别与细胞内的口袋结合，表明这种受体有独特的激活机制。全面的结构分析，结合诱变和分子动态模拟研究，阐明了该受体通过错综复杂的多个配体结合位点进行广谱配体识别和激活的机制。此外，该研究还揭示了 TAS2R14与gustducin和Gi1蛋白的特定耦合模式。这些发现将有助于促进人们对苦味感知的认识，并对感官生物学和药物发现产生更广泛的影响。
G蛋白偶联受体(GPCRs)形成了最大的膜蛋白超家族，协调了大量的生理功能。在这个超家族中，味觉受体 (TASRs)属于一组特殊的GPCRs，可以解码甜味、鲜味和苦味，在饮食选择和毒素避免中起着重要作用。TASRs被细分为两个家族：TAS1Rs，介导甜味和鲜味的感觉AS2Rs，负责苦味的检测。在25个人类TAS2Rs中，TAS2R14是一个突出的成员，不仅在味觉组织中表达，也在口外器官中表达，如心脏和气道平滑肌(ASM)。
在这些器官中，TAS2R14的激活可以导致支气管扩张，并超越β2-肾上腺素能受体引发的作用。鉴于其广泛的表达和药理特征，TAS2R14正成为呼吸系统疾病的潜在治疗靶点，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。对于味觉，TAS2Rs通常与G蛋白gustducin相关联，触发信号级联反应，包括磷脂酶C-β2 (PLCβ2) 或磷酸二酯酶(PDEs)和随后的钙释放。然而，在低gustducin水平的口外组织中，TAS2Rs可能优先与其他丰富的G蛋白(如Gi)结合，以转导信号。
TAS2R14介导不同配体激活下游gustducin和Gi信号通路的示意图（Credit: Nature）
TAS2R14因其与不同结构支架的多种激动剂(包括许多临床药物)相互作用的卓越能力而脱颖而出。在已知的TAS2R14激动剂中，马兜铃酸(AA)和氟芬那酸(FFA)是两种表征良好的激活剂，具有合适的效价。AA是一种从马兜铃植物中产生的强效肾毒素，FFA是一种非甾体抗炎药。此外，化合物28.1，一种2-氨基吡啶支架类似物的FFA，比FFA23对TAS2R14表现出更大的疗效和选择性。虽然TAS2R14的内源性配体仍然难以捉摸，但胆固醇已经参与了人类气道细胞中TAS2R14信号的调节。考虑到TAS2R14的配体混杂性及其在口腔和异位组织中的有趣生理功能，破译其配体识别和G蛋白偶联的分子机制是重要的。
该研究展示了人类TAS2R14蛋白与AA、FFA或化合物28.1偶联的G蛋白gustducin或Gi1的冷冻电镜复合物结构。此外，在假定的TAS2R14正畸结合口袋中发现了出乎意料的胆固醇结合。结果阐明了配体-受体相互作用的分子细节，不同的激活和G蛋白偶联模式的TAS2R14。该研究可能为TAS2R14的复杂药理学提供有价值的见解，可能为创新的治疗策略提供信息。
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