有望彻底根除耐药菌，南澳大利亚大学团队开发新型抗菌性光动力疗法，即将开启临床试验
来源：生辉 2023-01-20 13:36
研究结果显示，GaPP-LCNP 对铜绿假单胞菌显示出卓越的光动力活性，使其生存能力降低了 7 log10。
据 CDC（美国疾病与控制中心） 估计，在美国，抗生素耐药细菌和真菌每年造成超过 280 万例感染和超过 35,000 例死亡。
耐药菌的出现是临床需要不断面对的问题，因此有必要采用一种有效并且不易产生耐受性的方法来替代或者辅助传统的抗生素治疗。
抗菌性光动力疗法（aPDT）已经发展成为一种控制多重耐药性的微生物数量的治疗模式。与抗生素不同，aPDT 攻击微生物细胞的多个目标，限制了它们产生抗性的能力。
aPDT 的概念是利用可见光和无毒染料（称为光敏剂）相互作用产生的活性氧（ROS）来灭活目标细胞。光敏剂是光动力疗法（PDT）的基石，关于 aPDT 的各项研究的着力点在于促进 ROS 的产生和提高其生物利用率。
此前，已有两代光敏剂被用于治疗癌症和其他血管性疾病。
第一代光敏剂具有极强的疏水性、低单线态氧量子产率、低生物利用率和在黑暗状态下的细胞毒性。尽管第二代光敏剂表现出较低的光毒性和较高的单线态氧量子产率，但它仍然存在水溶性差和对目标细胞选择性低的问题。
为了克服这些限制，第三代光敏剂通过将现有的光敏剂加载到智能纳米载体中，从而提高其生物利用度和对癌症和微生物细胞的靶向性。其中，镓原卟啉（GaPP）是一种有潜力的针对金黄色葡萄球菌（超级细菌之一）的光敏剂。
与其他卟啉相比，GaPP 与血红素的结构相似，使其能够通过血红素获取途径被金黄色葡萄球菌更好地吸收。这种吸收机制增强了它在黑暗状态下作为铁模拟剂和在光激活时作为光敏剂对金黄色葡萄球菌的抗菌活性。
然而，并不是所有的细菌物种对 GaPP 作为血红素拟态剂都同样敏感。不同种类的细菌获取铁的多种方法和 GaPP 的疏水性降低了其作为光敏剂用于抗菌的潜力。
因此，在智能纳米制剂中加载 GaPP 被寄予很高的期待，这种方式或许可以提高 GaPP 的生物利用度和对多种微生物的抗菌活性。
此前已有研究证明液晶脂质纳米颗粒（LCNP）对 GaPP 的光动力活性有积极影响。通过优化 GaPP-LCNP 的配方，可以显著提高 GaPP 作为铁模拟剂和光敏剂的能力。
南澳大利亚大学团队想要测试 GaPP-LCNP 的广谱性，研究其面向更具有挑战性目标（如铜绿假单胞菌）的抗菌活性。
铜绿假单胞菌因其多重药耐药性而臭名昭著，包括内在耐药性和生物膜形成。其在常规测试介质中对包括 GaPP 在内的抗菌剂具有多重耐药性，以此作为对照，更能说明 LCNP 的影响，以及测试 GaPP-LCNP 作为第三代光敏剂是否具有潜力。
研究结果显示，GaPP-LCNP 对铜绿假单胞菌显示出卓越的光动力活性，使其生存能力降低了 7 log10。
▲图丨与在黑暗状态下用生理盐水处理的阴性对照相比，用不同浓度的 GaPP-LCNP（0.4 至 15 µM）处理后铜绿假单胞菌浮游培养物的活力，光剂量为 17.2 J.cm^-2 。数据以均值 ± SD 表示，n = 3（来源：Pharmaceutics）
此外，与未配制的 GaPP 相比，GaPP-LCNP 降低了生物膜的生存能力 500 倍，并且与已报道的方法相比，在相对较低的光剂量和光敏剂浓度下成功破坏了生物膜基质。
在这项研究，较低 GaPP-LCNP 剂量表现出了高活性和安全性，使细菌生物膜失活而不对宿主组织产生负面影响。未来针对铜绿假单胞菌临床分离物的研究将值得确定 GaPP-LCNP 对多药耐药菌的广谱抗菌活性。
▲图丨与在黑暗状态下用生理盐水处理的对照相比，用 GaPP 和 GaPP-LCNP (3 µM) 处理后铜绿假单胞菌生物膜的活力，光剂量为 34.2 J/cm 2。数据以平均值 ± SD 表示，n = 3（来源：Pharmaceutics）
此外，GaPP-LCNP 在破坏生物膜基质方面的成功证明了研究 GaPP-LCNP 和抗生素之间的潜在协同作用，以彻底根除生物膜中的铜绿假单胞菌，避免感染复发。
▲图丨( a )铜绿假单胞菌 PAO1 生物膜的 SEM 图像显示生物膜基质覆盖阴性对照样品中的大部分细菌细胞，( b ) 代表在用 GaPP-LCNP 3 µM 和 34.2 J/cm^2 光剂量处理后观察到的生物膜的 SEM 图像。生物膜基质被破坏，细菌细胞壁的形态发生变化，这可能是由于 ROS 的作用（来源：Pharmaceutics）
研究人员表示，该技术与传统抗生素和其他光疗法相比具有一些关键优势。
其一，这种新疗法是用一种油制成的，这种油可以作为乳液涂在伤口上。当激光照射到乳液上时，它会产生活性氧，作为传统抗生素的替代品。
其二，目前的光活性化合物还存在水溶性差的问题，这意味着它们的临床应用有限。这种方法使用食品级脂质为光活性化合物构建纳米载体，从而提高其溶解度和抗菌效率，远远超过未配制的化合物。
其三，这些分子同时针对多个细菌细胞，防止细菌适应并产生耐药性。因此，这是一种更有效和更有效的治疗方法。
其四，重要的是，参与伤口愈合过程的人体皮肤细胞显示出更强的活力，而抗生素抗性细菌则被完全根除。
他们还透露，接下来将开启临床试验，并进一步开发这项技术，以便在诊所使用
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