PNAS：颠覆认知！大脑免疫细胞竟是阿尔茨海默病斑块的“建筑师”

阿尔茨海默病影响着全球近5500万人，这个数字还在随着人口老龄化不断攀升。长期以来，科学界普遍认为大脑中的免疫细胞小胶质细胞是抵御阿尔茨海默病的“守护者”，负责清除有害的淀粉样蛋白斑块；然而，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Phagocytes as plaque catalysts: Human macrophages generate seeding-competent Aβ42 fibrils with cross-seeding activity”的研究报告中，来自鲁汶大学等机构的科学家们进行的一项研究彻底颠覆了这一传统认知，他们发现，这些小胶质细胞非但不是清除斑块的“清洁工”，反而可能是早期搭建斑块的“建筑师”。

在阿尔茨海默病领域，一个核心问题一直悬而未决：淀粉样蛋白斑块究竟如何在大脑中出现并扩散？传统观点认为，这些毒性蛋白的聚集物是自发聚集形成的，而这项新研究揭示了一个完全不同的机制：人类的免疫细胞，包括大脑中的小胶质细胞，能主动生成最具神经毒性的Aβ42纤维。这些由细胞“制造”的纤维不仅自身具有极强的“播种”能力—即一个聚集体能催生更多新的聚集体，还能引发tau蛋白的聚集，而tau蛋白聚集正是疾病进展的关键事件。

文章中，研究人员首次证明，人类吞噬细胞，包括分化的THP-1巨噬细胞和人多能干细胞来源的小胶质细胞，并非被动的旁观者而是细胞外具有播种能力的Aβ42纤维的主动生产者。更重要的是，这些细胞生成的淀粉样蛋白聚集体与实验室人工合成的纤维在结构和功能上都截然不同；其在生物传感器模型中表现出更强的播种能力和tau蛋白交叉播种活性，更接近阿尔茨海默病患者大脑中真实存在的斑块结构。

Joost Schymkowitz教授解释道，大多数研究都暗示小胶质细胞是来清理大脑、清除淀粉样斑块的。而我们发现，实际上它们是问题的一部分—它们在制造斑块。以前我们认为斑块是自行聚集的，现在看来，小胶质细胞在处理问题的过程中，反而放大了问题。这意味着，许多在阿尔茨海默病患者大脑中出现的斑块可能并非自发形成，而是通过细胞过程产生的。

另一个重要发现涉及遗传风险因素，研究人员发现，TREM2（髓系细胞触发受体2，一个主要的阿尔茨海默病风险基因）的功能丧失会加剧这一过程。当TREM2功能受损时，细胞生成Aβ42纤维的能力反而增强；转录组分析还揭示，在这个过程中出现了一种早期炎症反应，与人类阿尔茨海默病模型中观察到的小胶质细胞状态极为相似，这为理解遗传易感性如何影响疾病早期阶段提供了直接证据。

这项研究不仅颠覆了我们对小胶质细胞单一功能的认识，还建立了一个更贴近患者实际情况的体外研究模型。长期以来，实验室研究淀粉样斑块的方式是在小试管中让它们自发形成。然而，当研究人员开始从患者脑中分离真实的淀粉样结构时，发现这些结构与实验室条件下形成的结构存在显著差异。如今通过这个新模型，科学家们就能更好地生成与患者脑中斑块更为相似的聚集体，从而为设计更有效的治疗策略提供了可能。

目前，有多种实验性疗法试图通过刺激小胶质细胞来清除淀粉样斑块，这项新发现提示，在疾病的不同阶段，小胶质细胞可能扮演着截然不同的角色，在早期阶段，其可能在无意中促进了斑块的形成；在晚期，它们才试图清理这些斑块；这种功能上的二元性意味着未来治疗策略的设计需要更加精准，充分考虑疾病分期和小胶质细胞的状态。最后，研究者表示，小胶质细胞在阿尔茨海默病中可能扮演着双重角色，既是响应者，也是无意中促成淀粉样蛋白组装的参与者；这一发现为早期治疗干预提供了全新的思路和潜在的干预靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Katerina Konstantoulea,Meine Ramakers,Sarah C. Borrie, et al. Phagocytes as plaque catalysts: Human macrophages generate seeding-competent Aβ42 fibrils with cross-seeding activity, Proceedings of the National Academy of Sciences (2026). DOI:10.1073/pnas.2516774123