Cell：表达GABA受体的小胶质细胞选择性重塑和修剪抑制性突触

2021年7月13日讯/生物谷BIOON/---从小狗的叫声到雨滴打在窗户上的声音，我们的大脑每秒钟都会收到无数的信号。大多数时候，我们不理睬无关紧要的线索---苍蝇的嗡嗡声、树上树叶的轻柔沙沙声---而注意重要的线索---汽车喇叭声、敲门声。这使我们能够在我们周围的世界中活动、导航，甚至是生存。

大脑筛选这种无休止的信息流的非凡能力是由数十亿个突触组成的复杂的神经网络所实现的，突触是调节细胞之间信号传输的特殊连接。这些连接有的抑制信号传输，有的加快信号传输--这是以毫秒为单位的平衡行为，确保我们的大脑以最高效率运作。

如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、麻省理工学院和布罗德研究所的研究人员发现这种抑制和兴奋之间的微妙平衡至少部分是由高度专业化的小胶质细胞亚群---大脑的常驻免疫细胞---维持的，它们在抵抗感染和清理细胞碎片方面的作用是众所周知的。 这项研究在小鼠身上进行，首次揭示了这群特殊的免疫细胞能够精细地检测抑制性突触并专门与抑制性突触（即减缓细胞间信息流动的连接）接触。相关研究结果于2021年7月6日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“GABA-receptive microglia selectively sculpt developing inhibitory circuits”。

论文第一作者、哈佛医学院布拉瓦尼克研究所神经生物学研究员Emilia Favuzzi说，“我们发现，特定免疫细胞和神经细胞在早期大脑发育过程中进行了重要的交流，并形成了对建立平衡的大脑连线至关重要的相互作用。我们的观察表明，小胶质细胞与特定类型的突触进行了复杂的相互作用，它们瞄准这些突触，并以一个突触接一个突触的方式塑造神经系统。这是我们第一次发现，某些类型的小胶质细胞被招募到某些类型的突触，并以一种非常特异性的方式与它们接触。”

此外，这项研究还显示，这些细胞通过直接的身体接触与抑制性突触相互作用，这是先进的成像技术使得这些作者能够实时观察小鼠大脑中的细胞如何相互作用的首次观察。

这些实验表明，这种接触是通过位于小胶质细胞表面的GABA受体发生的，并使这些细胞与释放GABA的抑制性突触精确接触。GABA是大脑的主要抑制性神经递质，对细胞间的信号传递起着制动作用。这项研究显示，GABA似乎作为一种引诱信号作用于特定的小胶质细胞亚群，邀请这些细胞尽情享用释放GABA的抑制性突触。

此外，这些实验显示，这一过程是通过三个步骤进行的：移动、识别和摄取。这项研究表明，对GABA敏感的小胶质细胞吞噬抑制性突触的方式与这些细胞吞噬病原体或细胞垃圾的方式很相似。

这些作者说，这些见解可能为大脑中神经连线出现差错的疾病开发新的治疗方法提供了重要的线索。这样的缺陷会破坏兴奋和抑制之间的微妙平衡，并导致感官知觉上的严重功能失调---从一个极端的感觉过度刺激到另一个极端的感觉迟钝。这类感觉障碍经常出现在自闭症谱系障碍、多动症（ADHD）或精神分裂症等疾病中。

Favuzzi补充说，“在不远的将来，我们可以通过招募特定的小胶质细胞负责重塑和修剪特定的突触，寻找方法来选择性地切换或调整大脑中兴奋性和抑制性连接之间的平衡。”

专家和全才

长期以来，小胶质细胞因其在识别和消除微生物以及清理中枢神经系统中的细胞碎片方面的作用而闻名。但是最近的研究已发现，这些收集垃圾的细胞也可能兼职作为大脑连线的调节者。它们通过帮助建立神经连接，然后通过修剪它们来移除不再需要的突触，从而组装大脑的神经回路。越来越多的研究为这些免疫细胞提供了新的视角，表明它们在大脑连线方面可以发挥多种作用。

然而，小神经胶质细胞是如何精确地完成它们的突触调节工作的，这仍然是一个谜，而这些新的研究结果正开始解开这个谜。这些结果表明，小胶质细胞可以选择性地附着和接触抑制性或兴奋性突触，对其中的一种突触（抑制性突触或兴奋性突触）表现出惊人的分子亲和力。

最初的一组实验显示，剔除小鼠细胞中的所有小胶质细胞会破坏抑制性和兴奋性神经连接，这一发现并不令人惊讶，它表明小胶质细胞会影响两种类型的神经连接。但是，当这些作者特别关注细胞表面表达GABA受体的小胶质细胞亚群时，他们观察到这些细胞只寻找并接触释放GABA的抑制性突触。

在另一项关键的实验中，这些作者从这些特定的小胶质细胞中移除GABA受体。当他们这样做时，这些细胞失去了对抑制性突触的胃口。与拥有完整GABA受体的小胶质细胞相比，这些经过基因改造而缺乏GABA受体的小胶质细胞与抑制性突触形成的连接非常少。与此同时，从小胶质细胞中移除GABA受体对兴奋性突触没有影响，再次强调了它们对特定类型突触的亲和力。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.06.018。

在小胶质细胞上缺乏GABA受体的小鼠有大量的抑制性突触，并在其神经元中表现出高水平的抑制性信号传导。相比之下，他们的兴奋性神经元的活动仍然没有改变。

接下来，通过使用一种名为MERFISH的新成像技术，这些作者能够在小鼠身上观察到并区分小胶质细胞亚型。然后，他们以颗粒状的精确度测量了小胶质细胞的基因表达在GABA受体存在或不存在的情况下的变化。

在最后一步，这些作者想确定从小胶质细胞中移除GABA受体是否会在事实上导致小鼠的行为变化。确实如此。小胶质细胞表面上缺乏GABA受体的年轻小鼠表现出过度抑制反应的特征--它们不感兴趣，不参与，比它们的同伴跑得少，跳得少，冒险离开它们周围环境的次数也少得多，对探索它们周围的空间没有兴趣。

但是，当这些小鼠长大到成年时，有趣的事情发生了。当完全长大后，它们变得越来越好动。它们跑得更快，跳得更多，并大胆地探索它们的环境。事实上，当这些作者分析突触的类型和数量时，他们观察到年轻小鼠中过多的抑制性突触在成年后变成了抑制性突触不足。他们说，这一有点反直觉的发现提示着存在一种过度补偿机制在发挥作用。

Fishell说，综合来看，这些见解为开发能够校正突触连线缺陷的治疗方法奠定了基础。“随着对小胶质细胞的类型和专门化有了更好的了解，我们可以开始设计治疗方法，以便在神经系统失调时对其进行校正。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Emilia Favuzzi et al. GABA-receptive microglia selectively sculpt developing inhibitory circuits. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.06.018.