Int J Biol Sci：PTEN缺失的结直肠癌提供了一个潜在的可操作靶点
来源：生物谷原创 2024-05-02 10:52
本研究确定了PTEN与BET之间的合成致死性相互作用，并提供了p21在其中发挥关键作用的合成致死性的分子基础。
PI3K/AKT信号级联对细胞生长和存活至关重要，在恶性肿瘤中经常被组成性激活。受体酪氨酸激酶(RTKs)将PI3K招募到膜上，进而刺激PDK1和AKT，从而激活多种下游效应分子，包括调节细胞代谢、增殖、存活和迁移的效应分子。
PTEN是一种双磷酸酶，通过去磷酸化磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)，是PI3K/AKT信号网络的主要负调控因子。PTEN基因位于染色体10q23上，在大多数癌症中PTEN基因缺失较多。因此，PTEN的功能丧失突变存在于多种癌症中。据报道，在结直肠癌(CRC)中，大约34.5%的病例发生PTEN缺失，表明其在CRC中作为肿瘤抑制因子的关键作用。PTEN缺失是遗传和表观遗传机制共同作用的结果，与结直肠癌患者的疾病进展、转移、耐药、预后差和生存有关。
目前针对pten缺陷癌症的治疗方法主要集中在开发PI3K/AKT激酶抑制剂。已经开发了许多PI3K/mTOR或AKT抑制剂的特异性或双激酶抑制剂，但在过去十年中只有少数被引入临床。这一途径中大多数发展中的抑制剂无法进入临床，主要是因为这些激酶抑制剂作为单一疗法的使用以较差的临床结果告终。PI3K/AKT激酶抑制剂耐药的发生是另一个主要的临床挑战，因为PI3K和AKT抑制经常激活平行信号或诱导反馈介导的上游rtk激活。因此，最近出现了多种直接针对PTEN丢失的策略，包括PTEN活性的功能恢复和针对癌细胞PTEN丢失的合成致死性。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617536/
近日，来自澳门大学健康科学学院癌症中心的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“BET inhibition induces synthetic lethality in PTEN deficient colorectal cancers via dual action on p21CIP1/WAF1”的文章，该研究确定了PTEN和BET之间的合成致死相互作用，并为PTEN缺失的结直肠癌提供了一个潜在的可操作靶点。
PTEN是癌症中第二个最常改变的肿瘤抑制基因，仅次于p53。PTEN突变发生在18-30%的散发性结直肠癌中，其失活与结直肠癌的病情进展和化疗治疗效果不佳有关。PTEN肿瘤抑制因子的缺失是结直肠癌(CRC)发展过程中的一个重要事件，也是治疗开发的靶点。
BET抑制诱导pten缺陷CRC细胞的合成致死
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617536/
本研究报道了溴域和外端基序(BET)是结直肠癌中PTEN的合成致死伴侣。BET抑制(BETi)选择性诱导PTEN-/- CRC中G1细胞周期阻滞和凋亡。此外，BETi选择性和剂量依赖性地抑制PTEN-/- CRC肿瘤异种移植物在小鼠和患者来源的类器官中的生长。机制上，pten缺失的CRC细胞提高了胞质p21CIP1/WAF1的水平，该蛋白在Thr145位点被AKT过度磷酸化。BETi抑制pten缺陷CRC细胞中AKT的激活，随后降低p21 Thr145位点的磷酸化，从而促进其核易位。此外，BETi抑制MYC水平，从而增加细胞核中p21的总水平。过表达一种类似磷酸化的p21突变体(T145D)显著地挽救了BETi对pten缺陷CRC的作用。
这些结果表明，BETi对p21具有双重作用:通过抑制MYC提高p21水平，并通过抑制AKT将致癌(细胞质)p21转化为肿瘤抑制(核)p21。也就是，本研究确定了PTEN和BET之间的合成致死相互作用，并为PTEN缺失的结直肠癌提供了一个潜在的可操作靶点。
PTEN与BET合成致死性相互作用机理示意图
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617536/
综上所述，本研究确定了PTEN与BET之间的合成致死性相互作用，并提供了p21在其中发挥关键作用的合成致死性的分子基础。进一步的临床前和临床研究表明，BET抑制剂对具有PTEN分子亚型的结直肠癌的个体化治疗是必要的。(生物谷 Bioon.com）
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