Nat Commun：向眼内植入“微球工厂”：南开大学郭术涛等团队开发新型缓释系统可像工厂一样持续三个月生产降眼压药物

长效制剂在慢性病管理中的需求日益增长。药物偶联微球凭借降解可控的药物释放特性，是极具应用前景的模块化缓释给药平台，且可通过微创方式给药。然而，多数传统药物偶联微球存在释药周期较短，且会大量释放无药理活性的药物偶联低聚物等问题。

2026年4月29日，南开大学郭术涛、哈佛医学院Daniel S. Kohane共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Polyketal-conjugated tafluprost microparticles enable long-acting glaucoma therapy”的研究论文。本研究构建了表面溶蚀型药物偶联聚缩酮微球，可实现原型活性药物的长效缓释。

将聚缩酮与抗青光眼药物他氟前列素偶联制备微球后，初期可释放原型他氟前列素；约两周后，他氟前列素经弱碱催化水解，主要以生物活性形式他氟前列素酸释放。体外实验显示，540天内药物累计释放率约78%，且释放介质中未检测到药物偶联低聚物。在他氟前列素-聚缩酮偶联微球中进一步包载游离他氟前列素，对正常眼压雌性大鼠行结膜下注射后，可平稳降眼压约3个月；局部组织反应轻微，无视网膜病变及全身副作用。在高眼压大鼠模型中，其降眼压效果优于载贝美前列素的长效可降解植入剂。本研究成果对长效药物递送系统的研发与升级具有广泛指导意义。

多数小分子治疗药物需要频繁给药，对于慢性病患者而言，易导致用药依从性下降。为解决这一问题，研究者将多种药物载入药物递送系统，以实现长效缓释。可降解微球（MPs）具备诸多优势，但将药物物理包封于微球，往往存在载药量低、药物释放过快等缺陷；同时结构缺乏模块化设计，难以适配多种药物的递送需求。

通过分子工程技术将小分子药物设计为可成球的高分子前药，是构建高载药量、降解控释型药物偶联微球的理想策略。该方法具备模块化适配性，可修饰带有羟基、羧基等特征官能团的各类药物，为理化性质各异的小分子药物开发长效制剂提供通用技术平台。聚酯类药物偶联微球因良好的生物可降解性与生物相容性被广泛研究，但这类材料吸水率高、以整体溶蚀方式降解，会加速载体破坏；同时降解易生成无药理活性的水溶性药物偶联寡聚物，仅有不足40% 以天然单体药物形式释放，且通常在1 个月内即达到释放平台期。此外，药物- 聚酯连接键的稳定性也会阻碍药物正常释放。即便将这类具有整体溶蚀特性的高分子聚酯前药制备成大型植入剂，其释药周期仍难以满足长期治疗需求。

药物 - 聚缩酮偶联物由疏水二元醇与二元醇类药物聚合而成，降解模式为表面溶蚀，区别于聚酯类的整体溶蚀，有望实现更精准的控释效果。药物-聚缩酮偶联物的降解受质子催化，降解产物为难溶性含羟基寡聚物，且体内不存在可降解聚缩酮的内源水解酶。不同于多数递送系统依靠扩散释药，该体系依靠化学键水解调控释放，可实现超缓慢释放，并大幅提升天然单体药物的累积释放量。本研究以二元醇类抗青光眼小分子药物为模型，构建药物-聚缩酮偶联微球，用于长效药物递送。

青光眼是一种慢性眼病，随着病程进展，患者常需联合多种药物治疗，但初始疗程通常长达数年，多采用单药治疗，其中以前列腺素类似物最为常用。他氟前列素（TF）是典型二元醇类前列腺素F受体强效激动剂，可增加葡萄膜巩膜房水外流（Ki=0.4nM），广泛用于开角型青光眼的临床治疗。患者用药依从性差仍是青光眼长期有效管理的主要障碍，开发缓释长效制剂可显著提升治疗效果，并减少联合用药需求。

DC-TF10+TF微球与贝美前列素植入剂在高眼压大鼠中的降眼压作用（摘自nature communications ）

本研究制备的他氟前列素偶联微球，体外可稳定释放天然他氟前列素（TF）及具有生物活性的他氟前列素酸（TFA），释药时长超540天，药物累积释放率高于78%。释药机制研究表明：该偶联微球既可直接释放单体原药，也可释放经转化生成的他氟前列素酸。进一步将游离他氟前列素共包载于聚缩酮偶联微球中，在正常眼压雌性大鼠结膜下注射后，可有效降眼压约3个月；局部组织反应轻微，无视网膜异常及全身副作用。在高眼压大鼠模型中，其降眼压效果优于已上市的长效贝美前列素可降解植入剂。本研究成果对多领域药物递送具有广泛借鉴意义，尤其适用于慢性病的长期治疗与预防性给药。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72589-0